滑脳症

・疾患の概要
 滑脳症(lissencephaly)は、脳の表面に脳回がなく平滑であることを特徴とする発達障害疾患.2つの遺伝的タイプにわかれ、17番染色体上のLIS1遺伝子に異常を有する常染色体優性遺伝病とLISX 遺伝子に異常を有するX連鎖劣性遺伝病がある.前者はLIS1遺伝子領域を含む染色体領域が欠失していることが多く、その場合特有な顔貌を呈するため、Miller-Dieker症候群(MDS)と言われる.欠失は染色体FISH法で迅速に診断できる.突然変異による散発例が多く、次子に遺伝する可能性がほとんどないため、出生前診断を必要とすることはまずない.

・臨床像
  表面に脳回がなく平滑というモ滑脳モ所見は、通常MRIやCT検査で明らかにされる.MDS特有の顔貌所見とは、小頭、前額突出、前額性中部の背員上の隆起の陥凹(啼泣時に顕著となる).精神遅滞は重度で、難治性のけいれんもほぼ必発.筋緊張ははじめ低下しているがのち亢進する.生命予後は不良. 臨床症状は2つの遺伝的タイプ間でちがいはそれほどないが、脳回の平滑化領域は、LIS1が後頭部を中心に、LISXが前頭部を中心に見られる.

・発症機序
 
病理学的所見としては、当初より、正常6層である灰白質が本症患者では4層しかみられず、発生の段階で脳室部から外側に向けて行われる神経細胞の遊走に異常があると推定されていた.微小欠失領域に存在し、転座例の切断点にも一致した遺伝子LIS1において複数の滑脳症患者が変異を有することが判明し、この遺伝子が本症の責任遺伝子であると確定した.本症患者はこの遺伝子領域の欠失もしくは変異で、正常産物が半量 しかつくられていない.したがって、正常な脳の発達には半量では不十分であることが明かとなった.この機序として、LIS1蛋白がG蛋白のベータユニットをコードすることから、LIS1の異常によりG蛋白の多量 体構成に異常が生じるためと考えられている.Lis1をノックアウトしたヘテロマウスでも、遊走能の障害が生じることが証明されている. ほぼ同様の症状を有する患者でLIS1に異常を認めない滑脳症患者がいることが知られていたが、連鎖解析や(X;常)染色体転座患者の解析から遺伝子座がXq22.3-q23であることが判明し、ここに存在する遺伝子LISXに複数の滑脳症患者で変異が同定され、遺伝子が確定した.この遺伝子に異常を有する女性は滑脳症より軽症の、異所性灰白質(Subcortical band heterotopia)という灰白質は白質内に異所性に存在する異常を呈する.男性例の中でもLISXやLIS1のミスセンス変異場合は、滑脳症にならず異所性灰白質で済んでいる例も報告されている.

・遺伝子診断法
  MDSでは、LIS1遺伝子をプローブにしたFISH法で90%に欠失を同定できる.LIS1やLISXの変異解析には塩基配列決 定法が必要.

遺伝子診断手順

・遺伝子診断依頼可能施設
 ・ FISH法によるLIS遺伝子検査は、三菱化学BCL、SRL、BML、塩野義、メディックで行っている.
 ・ LIS1, LISX遺伝子の変異解析は、国外ではあるが、米国シカゴ大学遺伝サービス部門(Devid Ledbetter)などで  行っている.最新情報については、GeneTestsを参照のこと.

・ 遺伝子診断に際しての配慮事項
  滑脳症にみられう遺伝子異常は通常突然変異に起因するもので、次子にも同じ疾患が発症する可能性はきわめて低い. 但し両親のどちらかが染色体末端どうしの均衡型転座を有し、これが子供に伝達し17番端部(LIS1遺伝子領域)の欠失の原因になっている場合がある.このような患者が20%を占めるという報告もある.この場合次子も同様の機序で本症を発症する可能性がでてくる. したがって17番端部欠失を認めた場合は、念のため両親の核型も調べ均衡型転座の存在を否定しておくことが、正確な遺伝カウンセリングを行う上で望ましい.

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