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神経変性疾患の病態解明と発症予防・治療法の開発
 近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など多くの神経変性疾患で、蛋白質のミスフォールディング・凝集と蛋白質分解システムの破綻が病態に深く関わっていることが示されています。また、神経細胞だけでなく、グリアがその発症進行に深く関わっていることも示され、ニューロン・グリア機能連関を標的とした予防・治療法開発にも注目が集まっています。
 現在、当部では病態解明に関してはユビキチンシステム、リソソームシステムなど細胞内蛋白質・脂質動態制御系とニューロン・グリア細胞機能に関連した研究が進行中です。
 例えば、脱ユビキチン化酵素の一つであるubiquitin C-terminal hydrolase 1(UCH-L1)はI93M変異の場合家族性パーキンソン病PARK5の原因となりますが、同変異体を発現するトランスジェニックマウスを作成したところ黒質ドパミンニューロンが加齢依存的に変性脱落するなどパーキンソン病類似の病理所見を呈することを見出しました。
 家族性筋萎縮性側索硬化症の原因蛋白質の一つであるSOD1についても新しい分解制御系を見出すなどの成果が上がっています。
 治療面では、UCH-L1を標的にした創薬研究、中性子科学研究が共同研究として進行中です。
 UCH-L1は酵素として作用する以外の面を併せ持つ多機能性蛋白質であることを見出しましたが、その生理・病態生理作用としてアポトーシス、神経伝達物質活性制御、神経系前駆細胞の動態制御に関わることを発見しました。
 点突然変異でなく欠失などによるUCH-L1の機能低下は認知症との関連で重要ですがUCH-L1発現を欠くgadマウスの行動科学解析、神経生理学的解析が進行中です。
 構造的に関連性があるUCH-L3欠損マウスについても研究を行っており、アポトーシスとの関連ではUCH-L1とUCH-L3は相反する機能を有していることが見出しています。
 さらに、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などのいわゆるポリグルタミン病に対して、蛋白質のミスフォールディング・凝集を標的とした治療法開発研究を行っています。
 これまでに、ポリグルタミン鎖結合ペプチドQBP1が異常伸長ポリグルタミン蛋白質のβシート構造への構造変移・凝集体形成を阻害し、さらにポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経変性を抑制することを明らかにしました。
 さらに、大規模な低分子化合物ライブラリーからハイスループットスクリーニングを行い、将来治療薬候補となり得るポリグルタミン凝集阻害化合物を探しています。
 また、生体内に備わっている蛋白質ミスフォールディングに対する防御機構である分子シャペロンに着目して、その発現誘導剤がポリグルタミン病モデルショウジョウバエの神経変性を抑制することを示しました。
 その他、ハンチントン病に対してRNAi治療がその発症と進行を遅らせることをモデルマウスで見出しました。この成果を報告した論文はNeuroscience research Excellent Paper Awardを獲得しました。
Selected publications
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