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研究概要

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a. アルツハイマー型認知症の研究

1)研究の背景
アルツハイマー型認知症の病態において、βアミロイドタンパク(Aβ)の脳内蓄積が発症に重要な要因と考えられています。Aβには、40、42個のアミノ酸からなるAβ40、Aβ42が存在しますが、アルツハイマー病では凝集性の強いAβ42が初期から蓄積します。最近では、不溶性のAβフィブリルよりも、Aβの可溶性集合体であるAβオリゴマーが神経毒性を持ち、シナプス変性、神経障害を引き起こすことが明らかになってきました。
Aβはその前駆体であるアミロイド前駆体タンパク(APP)が、細胞外、細胞膜内の2ヶ所で、それぞれβセクレターゼによるβ切断、γセクレターゼによるγ切断を受けて、生成します。これまでに、βセクレターゼはBACEという膜結合プロテアーゼであること、γセクレターゼは、活性中心のプレセニリンと、他の膜タンパク(ニカストリン、APH-1、PEN-2)からなる複合体であることが判明しています。

2)これまでの研究
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として同定されたプレセニリン1、プレセニリン2の変異がアルツハイマー病を引き起こす分子メカニズムを培養細胞、モデルマウスを用いて解析し、プレセニリンの変異はAβの生成に影響を与え、細胞内、細胞外でAβ42の生成を亢進させることを示しました。また、私達は、プレセニリン-γセクレターゼの制御に関する種々の研究も行ってきました。
βセクレターゼであるBACEを阻害することにより、Aβの産生を効果的に抑えられることが実験的に証明されています。そこで、私達は、BACE活性を抑制することがアルツハイマー認知症の治療に有効であると考え、BACE活性の制御機構を明らかにするための研究を実施してきました。たとえば、Reticulonsという膜タンパクがBACEと相互作用し、そのAβ産生能を抑制する作用を持つことを、培養細胞、マウスモデルを用いて、明らかにしてきました。


3)現在の研究
Aβオリゴマーは、神経細胞毒性を持ち、アルツハイマー病の発病因子と考えられています。私達は、Aβオリゴマーの神経障害作用メカニズムの解明と、それを標的とした新規治療薬の開発に向けた研究に取り組んでいます。

次のような課題について、研究を行っています。
○ アルツハイマー病態におけるBACE発現異常に関する研究
○ Aβオリゴマーの神経毒性作用のメカニズムに関する研究
○ 新規作用機序に基くアルツハイマー病治療薬剤の開発研究

b. その他の研究

前頭側頭型認知症(FTD)は前頭葉と側頭葉に選択的萎縮をきたす疾患です。FTDは病理学的には不均一な疾患であり、主要な病型として タウ陽性の封入体を持つもの(ピック病)、TDP-43 陽性の 封入体を持つものがあります。これらのタンパクの異常蓄積が 神経変性に密接に関連すると考えられます。私達はFTD などの神経変性認知症の分子病態を明らかにするための研究も行ってきました。

 さらに、認知症疾患の早期診断バイオマーカーの開発に関する臨床研究を病院・メディカルゲノムセンターと連携して、進めています。


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研究業績