研究の概要


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 代謝研究部では、脳神経系の正常発達あるいは病態時における機能分子につき,特に神経栄養因子及びニューロン・グリア相関に焦点をあてて分子細胞生物学的な研究を進めています。具体的には以下の成果が得られました。


 興奮性ニューロンの分化・成熟の分子基盤の解明

 中枢神経系における主要な興奮性情報伝達を担うNMDA受容体は、脳の発生過程のかなり早い時期から発現しているものの、その機能については未だ十分に解明されていない。当研究部では、神経幹細胞の分化に対するNMDA受容体の機能解明を進めている。さらに、興奮性ニューロンの成熟には、AMPA受容体のシナプスへの局在が重要であることが知られている。当研究部では、シナプス後肥厚部(PSD)の主要な構成分子であるPSD-95を高発現させることによりシナプスにAMPA受容体が集積することに着目し、AMPA受容体のシナプス局在の分子基盤の解明を進めている。


 ニューロン/グリア相関に関する研究

 近年、海馬のニューロンとアストロサイトとの共培養系において、アストロサイトとニューロン間で主としてP2Y受容体を介したカルシウム波の伝播が観察され、これがニューロンの活動に大きな影響をおよぼすことが明らかとなってきた。特に興奮性ニューロンのシナプスでは、ATPの投与によりシナプス伝達が抑制されことから、シナプスは前シナプスと後シナプスにアストロサイト(周辺シナプス)を加えた三者間シナプス(tripartite synapse)として機能していると考えられ、高次脳機能において、アストロサイトの重要な役割の一つとして“ニューロンの活動制御”が実証されつつある。当研究部では、P2Y12受容体を含むATP受容体を介したシグナルに着目し、ミクログリアによる神経細胞の保護、再生、さらには神経活動制御の分子基盤の解明を進めている。さらに、培養系においては、ATP投与によりミクログリアはラッフリングをおこし、濃度依存的に移動することが知られているものの、成体内での動態については全くわかっていない。そこで、ミクログリアの活性化時の形態変化や移動について、リアルタイムで解析するため、ミクログリアの可視化技術の開発も行っている。


 ミクログリア特異的カルシウム結合タンパク質Iba1に関する研究

 我々は、ミクログリアの細胞内シグナル伝達を担う分子群の探索を行い、EFハンドを有する新規タンパク質Iba1を同定した。Iba1の欠損変異体を作製しその影響を検討した結果、Iba1 はミクログリアの細胞移動や貪食作用を調節する分子であることが明らかとなった。また、Iba1はPLC-γの活性化から単量体G蛋白質Racの活性化の過程に関与していることが明らかとなった。さらに、Iba1はF-アクチン束化タンパク質fimbrinと結合して、fimbrinのF-アクチン束化活性を促進した。これらの結果から、Iba1がアクチン構造再編成の調節に作用し、ミクログリアの顕著な細胞運動能を制御する重要な分子であることが強く示唆された。




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(独)国立精神・神経医療研究センター 神経研究所

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