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プレスリリース詳細

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2015年11月12日
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター (NCNP)
Tel:042-341-2711(総務部 広報係)

アルツハイマー認知症の病態に潜む悪循環メカニズムを解明

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(NCNP、東京都小平市,理事長:樋口輝彦)神経研究所(所長:武田伸一)疾病研究第6部の室長 荒木 亘らの研究グループは、アルツハイマー病の発病や病態進行プロセスに、βセクレターゼ(BACE1)という蛋白分解酵素の異常が関わる悪循環メカニズムが潜んでいることを発見しました。

アルツハイマー認知症(アルツハイマー病)は、脳内に異常蛋白であるアミロイドベータタンパク(Aβ)が蓄積して発病することが知られています。特に、最近の診断技術の進歩により、発病より10~20年前からAβの蓄積が始まっており、次第にその程度が増悪していくことがわかってきました。Aβは正常でも神経細胞から産生されていますが、どのように蓄積が始まるのか、どのように蓄積が進んでいくのかについては、いまだ十分な解明がなされていません。

一方、Aβの前駆物質であるアミロイド前駆体を切断して、Aβを産生する働きを持つBACE1という蛋白分解酵素の発現がアルツハイマー病の脳で上昇していることから、病態との関連が示唆されています。しかし、その上昇のメカニズムは明確ではありませんでした。

研究グループは、アルツハイマー認知症の病態をよく反映している神経細胞モデルを使って、AβとBACE1の関係について研究を行いました。

その結果、Aβの分子が集合したもの(Aβオリゴマー)で神経細胞を刺激すると、細胞障害性の変化が起こるとともに、BACE1のレベルが増加することが示されました。そしてその増加は、神経細胞の突起部分で顕著に起こっていることを初めて突き止めました。この発見から、アルツハイマー病では、Aβの集合体が神経細胞に作用し、神経突起部でBACE1の上昇をきたすこと、その結果、BACE1の活性が上がり、より多くのAβが産生されるようになる悪循環メカニズムが形成されていることが分かりました。 この悪循環のメカニズムは、発病のプロセスや、病状の進行に関わっていることが考えられ、アルツハイマー病の治療の観点からも、きわめて重要な知見といえます。

本研究は、筑波大学 玉岡晃教授、東京都医学総合研究所 亀谷富由樹博士との共同研究として行われたもので、研究成果は国際科学雑誌「Molecular Brain」に、オンライン版で2015年11月9日午後9時に掲載されました。

<助成金>

本成果は、以下の研究助成を受けて得られました。

科学研究費補助金 基盤(C)「βセクレターゼの異常亢進病態及び分子制御の解明」
精神・神経疾患研究開発費 (27-9)

■研究の背景・経緯

アルツハイマー認知症は、認知症の中でも最も患者数の多い疾患で、国内患者総数は推定100万人と言われており、人口の高齢化とともに著しく増加していく傾向があります。

アルツハイマー病患者の脳内には異常蛋白であるAβが蓄積して、それが線維化して塊となって沈着しますが、その線維化の前段階では、Aβがオリゴマーという集合体を形成していると考えられています。

最近では、このAβオリゴマーが神経細胞を障害し、その結果、記憶障害などの認知機能の異常をもたらすことが分かってきました。従って、Aβオリゴマーは発病の引金とみなされています。

一方で、Aβの前駆物質を切断して、Aβを産生する働きを持つβセクレターゼ(BACE1)という蛋白分解酵素があり、その発現がアルツハイマー病の脳で上昇していることが分かっています。BACE1は主に神経細胞で発現しており、BACE1を阻害するとAβの産生は低下し、逆にBACE1が増加したり、活性化するとAβの産生は増加します(図1)。このことから、アルツハイマー病の病態にBACE1の異常が関与していることが推察されますが、その異常のメカニズムはよく分かっていませんでした。

■研究の内容

研究グループはラットの大脳皮質神経細胞を培養後、比較的低い濃度のAβオリゴマーを添加して、2~3日間その反応を調べました(実験には42アミノ酸からなるAβ42を使用)。その結果、Aβオリゴマー処理により細胞障害性の反応が起こること、しかしほとんどの細胞は生き残ることを確かめました。さらにウエスタンブロットという解析法を用いて、細胞抽出液中のBACE1タンパクのレベルが、Aβオリゴマーで処理した細胞では、対照に比べて有意に増加していることを見出しました。しかし、Aβの前駆物質であるアミロイド前駆体(APP)のレベル、APPを別の部位で切断する酵素αセクレターゼ(ADAM10)のレベルは不変でした。次いで、そのBACE1増加のメカニズムを種々の方法で検討したところ、転写、翻訳レベルでの変化ではなく、翻訳後レベルでの増加であることがわかりました(図2)。

さらに、細胞を特異的抗体で免疫染色して、細胞内局在の変化を調べた結果、BACE1、APPはともに細胞体、神経突起部に検出されました。興味深いことに、Aβオリゴマー処理をした場合、神経突起(軸索、樹状突起)内でのBACE1の免疫反応の強度が上昇することが判明しました。一方、APPの免疫反応の強度には変化を認めませんでした。この結果から、Aβオリゴマーの存在によって、神経突起内にBACE1が蓄積してくることが示されました。そしてこのBACE1の蓄積により、BACE1とAPPが相互作用する機会が増えて、Aβ産生に向かうAPPの代謝が増えると考えられました(図3)。

つまり、この実験系で、アルツハイマー病におけるBACE1上昇を再現することができたといえます。本研究結果から、Aβオリゴマーの刺激 → BACE1増加 → Aβ産生増加 → Aβ蓄積の増幅 という悪循環メカニズムが存在することが強く示唆されます。この悪循環がアルツハイマー病の発病や病態進行プロセスに関与していると考えられます(図4)。

■今後の展望

アルツハイマー病の病態にはBACE1異常が関わる悪循環メカニズムが潜んでいることが明らかになりました。BACE1はAβ産生に直接関わることから、治療の標的として重要なものと考えられていますが、今回の研究から、AβとBACE1の間の深い関連性が明らかとなり、BACE1を標的にした創薬の重要性が高まりました。悪循環によりAβ産生が増幅することを考慮すると、より早期で病状の軽い段階(軽度認知障害と呼ばれる認知症の予備状態)で治療を開始すれば、病気の進行をくい止めることができる可能性が考えられます。 現在、いくつかのBACE1阻害剤の認知症に対する臨床治験が行われており、その結果が待たれています。そのような治療法を取り入れることを含め、認知症の病態の進行、悪化を早期から防ぐための対策が今後の重要な課題といえます。

一方、本研究の発展としては、Aβオリゴマーによって神経突起内にBACE1が蓄積する機序を明らかにするための研究を進める予定です。それにより、悪循環メカニズムの実体がさらに詳しく解明されると期待されます。

■用語の説明

  • ・アミロイドベータタンパク(Aβ)
    アルツハイマー認知症の脳に沈着する40~43アミノ酸からなるペプチドで、同疾患の病態において中心的な役割を持つと考えられている。
  • ・Aβオリゴマー
    Aβが2~30個程度集合した凝集体で、神経細胞に対して毒性を持つことが知られている。アルツハイマー病の病態を引き起こす病原的因子と考えられている。
  • ・BACE1
    APPからAβが産生される過程で、APPをAβ配列のN末端部位で切断する働きを持つ膜結合型のタンパク分解酵素であり、一般的にはβセクレターゼということもある。APPと同様1回膜貫通タンパク構造を持つ。
  • ・アミロイド前駆体
    Aβの前駆物質であり、正式名はアミロイド前駆体タンパク(Amyloid precursor protein)で、APPと略称される。1回膜貫通タンパク構造を持ち、N末細胞外、膜貫通、C末細胞内ドメインよりなる。

■原論文情報

<発表論文名>

Amyloid β-protein oligomers upregulate the β-secretase, BACE1, through a post-translational mechanism involving its altered subcellular distribution in neurons

<著者>

儘田直美、田之頭大輔、保坂愛*、亀谷富由樹**、玉岡晃*、荒木亘
* 筑波大学 人間総合科学研究科 神経病態医学分野
**東京都医学総合研究所 認知症・高次脳機能研究分野

<掲載誌>

Molecular Brain
DOI:10.1186/s13041-015-0163-5
URL: http://www.molecularbrain.com/content/8/1/73

 

■お問い合わせ先

【研究に関すること】

荒木 亘(あらき わたる)
国立精神・神経医療研究センター神経研究所 疾病研究第6部 室長
〒187-8502 東京都小平市小川東町4-1-1
Tel: 042-341-2711(代表)/Fax: 042-346-1747
E-mail:

【報道に関すること】

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 総務課広報係
TEL: 042-341-2711(代表)

 

本リリースは、厚生労働記者会、厚生日比谷クラブに配布しております。

 

■参考図

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