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プレスリリース詳細

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2017年1月13日
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(NCNP)
Tel:042-341-2711(総務部 広報係)

IGFBP3欠損はモノアミン代謝障害とシナプス成熟障害を
もたらすことが明らかに
-遺伝性発達障害レット症候群の行動異常の発症基盤を見いだす-

  

 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(NCNP、東京都小平市、理事長:水澤英洋)神経研究所(所長:武田伸一)疾病研究第二部(部長:後藤雄一)伊藤雅之 室長らの研究グループは、レット症候群をはじめとした自閉的行動障害を伴う発達障害の発症機序の要因にIGFBP3分子の機能障害が関与していることを発見しました。このことは、アスペルガー障害や自閉症を含む発達障害に広く影響していることが推察できます。
 この成果は、米国科学雑誌「American Journal of Pathology」オンライン版で、日本時間2017年1月11日に発表されました。

 本研究グループは、遺伝性発達障害の代表的疾患であるレット症候群の研究から、2007年に、その原因遺伝子MECP2(メチル化CpG結合タンパク2)が直接制御する遺伝子としてIGFBP3(インシュリン様成長因子結合タンパク3)を発見しました。レット症候群は、特異な自閉的行動異常や知的障害、てんかん、筋緊張の異常、ジストニア、自律神経障害など多彩な症状をきたす疾患です。MECP2の機能は転写抑制因子であり、この分子が直接制御する遺伝子として多く報告されています。しかし、レット症候群の症状あるいは病態を説明出来る研究はこれまで存在しませんでした。そこで、レット症候群の症状のうち何にIGFBP3の影響をうけているのか調べるために本研究を行いました。
 IGFBP3はIGF-1(インスリン様成長因子1)と結合し、そのレセプターへの担体としての役割とIGF-1の濃度調節に働いている分子です。IGFBP3欠損マウスを作成し、行動解析、形態学的解析、モノアミン分析を行い、IGFBP3欠損マウスでは、行動量の増加(多動)と空間認知機能の低下(知的障害)呈していることがわかりました。このマウスの脳では、PI3K-AKT-mTOR細胞内シグナル伝達系の機能低下があり、興奮性シナプスに存在するPSD95とGABA合成酵素(GAD)の量的低下を引き起こし、神経細胞の樹状突起とシナプスの成熟の遅れを生じさせていました。
 IGFBP3の機能喪失は、広く神経細胞の機能障害を生じさせ、発達障害類似の症状を引き起こします。発達障害の一因にこの分子機能障害が関与している可能性が出てきました。これまでIGFBP3遺伝子異常に関与する疾患は見つかっておらず、新しい病態機序の解明への足がかりとなる可能性があります。また、アスペルガー障害や自閉症を含む発達障害に広く影響していることも推察でき、今後、バイオマーカーの開発や治療ターゲットになることも期待できます。  


■研究の背景
 レット症候群(RTT)は、主に女児に起こる乳幼児期からの進行性発達障害であり、特徴的な自閉性行動障害と常同運動、筋緊張の異常、知的障害、てんかんなどを呈する疾患です。RTTの原因遺伝子としてMECP2(メチル化CpG結合タンパク2)が報告されており、MECP2遺伝子異常による機能喪失による発症病態があることが分かっています。MECP2はSIN3AとHDAC1と複合体を作り、遺伝子プロモーター領域のメチル化された塩基に結合し、転写を抑制することが知られています。また、これまでの研究から、MECP2の制御を受ける多くの遺伝子が報告されています。その中の一つとして、以前に、本研究グループらはIGFBP3(インシュリン様成長因子結合タンパク3)遺伝子を発見しました。(J Neuropathol Exp Neurol 2007;66 (2):117-123)。本研究では、このIGFBP3のRTT発症の病態解明を行なったものです。  


■研究の内容
 従来の方法でIGFBP3遺伝子欠損マウスを作成し、生後8-10週齢で解析を行いました。解析は、大脳皮質と神経細胞の形態学的及び発現解析、シナプス成熟の形態学的解析、IGF-1発現解析、PI3KとAKT、ERK1、ERK2のリン酸化、脳内モノアミン代謝解析、行動解析を行いました。その結果、神経細胞の未熟性とIGF-1発現量の低下、PI3K-AKT-mTOR細胞内シグナル伝達系の機能低下、ドーパミンとセロトニンの低下、多動と空間認知機能低下を認めました。
 これまで、IGF-1の存在下でPI3K-AKT-mTOR系の活性化が起こり、細胞の成長や成熟、機能獲得などを得ることが知られていますが、IGFBP3の影響については分かっていませんでした。今回の研究で、IGFBP3の機能喪失がIGF-1の低下をもたらし、PI3K-AKT-mTOR系を介して神経細胞の成長、成熟障害をきたし、行動障害となって症状を呈することが分かりました。
 

図1


■研究の意義・今後の展望
 多動と知的障害という発達障害に多く見られる症状がIGFBP3の喪失で再現されたことは、IGFBP3分子がレット症候群に限らず広く発達障害の病態を形成する一因であることが分かりました。このことは、発達障害の病態解明にとどまらず、新しい原因遺伝子の可能性と発達障害のバイオマーカーの開発、治療薬の開発になることが期待されます。


■用語解説
1)レット症候群
 主に女児に生じ、遺伝性発達障害の代表的な疾患である。乳児期早期に外界への反応の欠如、筋緊張低下であるが、それらの症状が軽微なため異常に気付かないことが多い。乳児期後半以後、自閉的行動異常、移動運動の障害、手の常同運動を主体とする特徴的な症状や退行、が年齢依存性に出現する。

2)MECP2
 レット症候群の主要な原因遺伝子である。MeCP2(メチル化CpG 結合タンパク 2)はメチル化修飾されたDNAに特異的に結合し、Sin3aやヒストン脱アセチル化酵素(HDACs)などと複合体を形成することで遺伝子発現の抑制に関与している。

3)IGFBP3とIGF-1
 IGFBP3(インスリン様成長因子結合タンパク)はIGF(インスリン様成長因子)に特異的に結合するタンパクの一つである。IGFには、GH(成長ホルモン)依存性で骨成長促進作用が強くGH依存的なIGF-1と、GH依存性に乏しくインスリン様作用が強いIGF-2が存在する。IGF-1は、血中でIGFBPと結合して安定な状態で存在する。このIGFBPの主なものがIGFBP3であり、血中のIGFBP3はIGF-1を反映する。また、IGF-1の濃度の調整に関わっている。

4)PI3K-AKT-mTOR細胞内シグナル伝達系
 IGF-1などの受容体を介して細胞内を活性化する一連のシグナル伝達である。PI3Kは細胞膜の構成成分であるイノシトールリン脂質のリン酸化を行う酵素で、その下流のAktはPI3K依存的に活性化されるとさらに下流シグナルを制御し、mTORを誘導し、細胞の分裂や成長、成熟などの生存促進的機能を活性化する。


■原論文情報
論文名: Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Deficiency Leads to Behavior Impairment with Monoaminergic and Synaptic Dysfunction
著者: Hongmei Dai, Yu-ichi Goto, and Masayuki Itoh
掲載誌: American Journal of Pathology
DOI: doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.10.011
URL: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2016.10.011


■助成金
 本研究は厚生労働省難治性疾患克服研究事業補助金(24-078)、日本学術振興会基盤研究(B)(24390270)、日本学術振興会挑戦的萌芽研究(25670486)の研究助成を受けて行われました。
 

■お問い合わせ先
【研究に関するお問い合わせ】

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所
疾病研究第二部 室長
伊藤雅之(いとう まさゆき)
〒187-8502 東京都小平市小川東町4-1-1
Email:
電話: 042-341-2712 (内線5823)  Fax:042-346-1743

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