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プレスリリース詳細

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2016年2月26日
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター (NCNP)
Tel:042-341-2711(総務部 広報係)

細胞内でRNAが分解されるメカニズムを解明
~リソソームへのRNA取り込み分子SIDT2を発見~

 

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター(NCNP、東京都小平市,理事長:樋口輝彦)神経研究所(所長:武田伸一)疾病研究第四部(部長:和田圭司)の株田智弘室長らの研究グループは、遺伝情報の伝達など生物にとって必須の役割を担う一方、蓄積すると病気の原因ともなるRNAが、細胞の中で分解される主な仕組みの1つを解明しました。
この研究成果は日本時間の2016年2月19日に米国の科学誌『Autophagy』オンライン版で公開されました。
 

■研究の背景・経緯
ALSや難病の治療法開発にRNautophagyのメカニズム解明が重要

 私達の体を構成している細胞の中では、RNAやタンパク質が毎日作られるとともに分解されています。分解する機能が止まってしまうと、細胞内に不要なRNAやタンパク質がどんどん溜まり、病気になってしまいます。例えば細胞内のRNA分解酵素RNaseT2の機能が欠損すると、神経疾患である白質脳症の原因となることが知られています。また、筋力の低下を主症状とする筋強直性ジストロフィー、徐々に筋肉が動かなくなる難病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの疾患ではRNAの蓄積や異常が発症に関与することが示唆されています。つまり細胞内の分解システムは私達が健康に生きていくために必須であり、その仕組みを明らかにすることは疾患の治療法を開発するうえで大変重要な研究テーマです。

リソソームは細胞内小器官の1つであり、その中にはタンパク質やRNAなどを分解するための酵素が多く含まれていて、細胞内のゴミ処理場のような役割を果たしています。また、細胞内には、ゴミとなる物質などをリソソームに運んで分解するシステムが存在し、オートファジーと総称されています。分解された産物の少なくとも一部はRNAやタンパク質の合成に再利用されると考えられています。

以前私達の研究グループは、リソソームが直接RNAを内部に取り込み、分解するという新しいシステムを世界で初めて発見し、RNautophagy (アールエヌオートファジー)と名付けました。またリソソームの表面にあるタンパク質LAMP2CがRNAの受け取り手として働くことがわかっていました。(*1)ところが、RNAがどのようにリソソーム膜を通過するのかということについてはわかっていませんでした。そこで今回の研究では、RNAのリソソーム膜通過を担う分子を同定することを目的とした研究を進めました。
(*1)Fujiwara et al. Autophagy. 2013, 9, 403-409.


■研究の内容
 線虫のSID-1というタンパク質が細胞膜においてRNAチャネル(輸送体)として働くことが報告されていました。そこで本研究では、哺乳類のなかでSID-1に相当する分子(オルソログ)の1つであるSIDT2に着目しました。
SIDT2の細胞内での存在場所を調べたところ、主にリソソーム膜に存在し、その他の細胞内小器官にはあまり存在しないことがわかりました。さらに、SIDT2量を人工的に増やしたリソソームおよび減らしたリソソームを用いて実験した結果、RNAの取り込み活性はそれぞれ増加、減少しました。これらの結果から、SIDT2がリソソームによるRNA取り込みを仲介することが明らかとなりました。
またSIDT2量を大きく減らした細胞では、細胞内でのRNA分解の能力が約半分に低下していました。この結果から、実験に用いた細胞内では、RNA分解全体の約半分はSIDT2を介していることが明らかになりました。さらにリソソーム酵素の阻害剤を用いて、SIDT2を介した細胞内RNA分解がリソソームによる分解であることを示しました。また別のオートファジー経路であるマクロオートファジーが起こらない細胞を用いて、SIDT2を介したRNA分解に、マクロオートファジーは関与していないことを示しました。以上から、RNautophagyは恒常的な細胞内RNA分解において主要な分解経路の1つであることが強く示唆されました。
このように、哺乳類細胞内におけるRNA分解の主な仕組みの1つが、今回の研究で初めて明らかとなりました。
 

【RNautophagyの仕組み(モデル図)】
RNautophagyの仕組み

RNautophagyによる、RNA分解の仕組み(本研究結果から考えられた仮説):リソソームの表面にあるタンパク質SIDT2がRNAを直接リソソームに取り込む。その後RNAはリソソーム内部で分解される。LAMP2CはRNAの受け取り手として、取り込みを補助している。


■今後の展望
 筋力の低下を主症状とする筋強直性ジストロフィー、徐々に筋肉が動かなくなる難病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの疾患ではRNAの過剰な蓄積や異常が発症に関与することが示唆されています。また、様々なウイルス感染症において、ウイルス由来RNAの増加はウイルス増殖の原因になります。今回、RNAのリソソーム膜通過を担う分子が発見されたことで、RNAを原因とする神経・筋疾患や感染症に対する治療法開発に貢献することが期待されます。


<助成金>
本成果は、以下の研究助成を受けて得られました。
JSPS科研費 新学術領域研究(26111526)
JSPS科研費 若手研究(A)(24680038)
AMED 難治性疾患実用化研究事業(15Aek0109048h0002)


■用語の説明
・オートファジー
 細胞の中にあるリソソームと呼ばれる小器官に、タンパク質や他の小器官などのさまざまな物質を運び込む仕組み。リソソームに運ばれた物質は、その内部で分解される。細胞はこの働きにより内部の古くなった物質や異常な物質を分解・リサイクルしてその環境を保っている。オートファジーの異常はパーキンソン病をはじめとした神経疾患や、癌などの病気にも関与している可能性がある。また、オートファジー研究はその黎明期から日本人研究者が世界をリードしてきた分野でもある。オートファジーのうち、RNautophagyは「リソソームがATP依存的にRNAを直接取り込み、分解する」システムであり、本研究のグループにより発見された。リソソーム膜に存在するタンパク質LAMP2CはRNAに結合する配列をもっており、RNautophagyにおいてRNAの受け取り手として働くが、RNautophagyにとって必ずしも必要ではないこともわかっていた。

・チャネル
 生体膜を貫通するタンパク質が膜に形成する小孔で、生体膜をはさんで片側から反対側へと様々な物質を移動させることができる。チャネルを形成するタンパク質の種類により、どのような物質を通過させるかが異なる。

・筋強直性ジストロフィー
 筋力の低下や筋肉の萎縮を主な症状とする遺伝性の疾患で、筋肉の他にも心臓や中枢神経系など、さまざまな臓器に障害が見られる。成人で最も患者の多い筋ジストロフィーであり、根本的な治療法はまだない。

・筋萎縮性側索硬化症(ALS)
 筋肉を思い通りに動かすために必要な運動ニューロンが変性・脱落することによって筋力の低下や筋肉の萎縮を示し、次第に身体を動かすことができなくなってゆく疾患。根本的な治療法はまだない。


■原論文情報
論文名:Lysosomal putative RNA transporter SIDT2 mediates direct uptake of RNA by lysosomes
著者:相澤修、藤原悠紀、Viorica Raluca Contu、長谷勝徳、高橋昌幸、菊地寿枝、株田千華、和田圭司、株田智弘
掲載誌:Autophagyオンライン版/2016.2.18
http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2016.1145325
DOI: 10.1080/15548627.2016.1145325
 

■お問い合わせ先

【研究に関すること】

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
神経研究所、疾病研究第四部
第一研究室長 株田 智弘(かぶた ともひろ)
TEL:042-341-2711(代表)
E-mail
:

【報道に関すること】

国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 総務課広報係
TEL: 042-341-2711(代表)

 

本リリースは、厚生労働記者会、厚生日比谷クラブに配布しております。

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