病態生化学研究部 は、実験動物を用いて、脳が形づくられていく仕組みを研究するとともに、心の病 の原因解明や治療法開発に努めています。当部では、脳神経系での余分な神経伝達物質の回収メカニ ズムを明らかにしました。
神経伝達物質を適切に取り除く仕組みの発見
脳神経系は、電気的信号により情報を交換する神経細胞のネットワークであり、神経細胞同士はシナプスと呼ばれる特殊な構造体で連結しています。シナプスにおいて（神経細胞間の）情報が伝達されるとき、神経伝達物質・グルタミン酸がシナプスのすき間（間隙）に放出されます。そのとき余分なグルタミン酸は、速やかに周辺の細胞（アストロサイトと呼ばれる特殊な細胞）へと回収されます。この過程がうまくいかないと、シナプス機能が悪くなり、てんかんや精神疾患、あるいは発達障害の原因・誘因になると考えられています。しかし、この回収に働く特殊なタンパク質（グルタミン酸トランスポーター）が、いかにしてシナプスに集積し、効率的に余分なグルタミン酸を回収するのか、その分子機構は明らかになっていませんでした。小脳では、余分なグルタミン酸回収には、バーグマングリア(アストロサイトの一種)細胞膜上に存在するグルタミン酸トランスポーターであるGLAST分子が働くことが知られています。私たちは、DSCAMという特殊な膜タンパク質が、情報を受け取る側のシナプス（後シナプス）の神経細胞膜上に存在し、隣接するバーグマングリア細胞膜上のGLASTと結合し、シナプスの近くへと引き寄せることを見出しました（リファレンス1）。その結果、シナプス間隙から余分なグルタミン酸が効率的に取り除かれ、健全なシナプス伝達、そして脳活動が可能となります（図1）。
DSCAM変異による脳神経疾患
DSCAMタンパク質はDSCAM遺伝子から作られます。DSCAM遺伝子はヒトの21番染色体上にあり、ダウン症に関係がある遺伝子として見つけられました。近年では、この遺伝子がてんかん、統合失調症、うつ病、自閉スペクトラム症等にも関わる可能性が多く報告されています。これまでに、神経系の発生・発達や機能におけるDSCAM遺伝子の役割は、当部（リファレンス2）や、他の研究グループが報告してきました。しかし、DSCAM遺伝子およびタンパク質の機能の破綻がどの様にして上記の疾患を引き起こすかは不明でした。そこで、私たちはまず、DSCAMタンパク質が余分な神経伝達物質を除去するメカニズムに関わることを明らかにしました。この機能が失われると、バーグマングリア上のGLASTがシナプス近傍に集まれず、結果としてシナプス内部の余分なグルタミン酸を効率的に除去できなくなります。そして、シナプスの正常な機能が損なわれるばかりか、シナプスの発生・発達が障害され、目の運動学習機能などの高次脳機能も失われることがわかりました（図２）。この研究により、DSCAM遺伝子に関連する精神・神経疾患の病態の背後には、シナプスにおける余分なグルタミン酸の量の制御不全があることが示唆されました。私たちは、グルタミン酸回収機能促進剤による新たな治療法の開発を目指しています。
図2：DSCAMが失われたシナプス
リファレンス
- Dewa K, Arimura N, Kakegawa W, Itoh M, Adachi T, Miyashita S, Inoue YU, Hizawa K, Hori K, Honjoya N, Yagishita H, Taya S, Miyazaki T, Usui C, Tatsumoto S, Tsuzuki A, Uetake H, Sakai K, Yamakawa K, Sasaki T, Nagai J, Kawaguchi Y, Sone M, Inoue T, Go Y, Ichinohe N, Kaibuchi K, Watanabe M, Koizumi S, Yuzaki M, Hoshino M. Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for functional synapse formation. Nat Commun. 15(1):458, 2024
- Arimura N, Okada M, Taya S, Dewa KI, Tsuzuki A, Uetake H, Miyashita S, Hashizume K, Shimaoka K, Egusa S, Nishioka T, Yanagawa Y, Yamakawa K, Inoue YU, Inoue T, Kaibuchi K, Hoshino M: DSCAM regulates delamination of neurons in the developing midbrain. Science Advances, 6(36), eaba1693. 2020
研究部紹介 神経研究所／病態生化学研究部
神経研究所／病態生化学研究部 星野幹雄部長
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記事初出
「Annual Report 2023-2024」（2024年12月発行）
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