私たちの研究成果

研究業績 (Updated May 15, 2025)

[ 2025年・2024年・2023年・2022年・2021年・2020年・2019年・2018年・2017年・2016年・2015年・2014年・2013年・2012年・2011年・2010年・2009年・2008年・2007年・2006年・2005年・2004年・2003年・2002年・2001年・2000年以前 ]

国際学術誌に掲載された主な論文

2025年

Hama Y, Sano T, Oya Y, Matsumoto C, Nakayama Y, Saito Y, Iida A, Shibuya M, Saito Y, Nishino I, Takahashi Y, Takao M.
Two Brothers With ADSS1 Myopathy: A Report of Clinical, Radiological, and Autopsy Findings.
Neuropathology. 2025 Apr 30. [Online ahead of print]

論文概要

ADSS1ミオパチーは、以前はアデニルコハク酸合成酵素様1（ADSSL1）ミオパチーとして知られていたが、ADSS1遺伝子（アデニルコハク酸合成酵素1）のバリアントによって引き起こされる常染色体潜性遺伝性の筋疾患である。ADSS1ミオパチーは、四肢筋力低下だけでなく、呼吸筋力低下や心筋症を合併する。今回、ADSS1ミオパチーの2人の兄弟を解析し、両者ともADSS1における複合ヘテロ接合性の病原性変異体（c.781G>A/c.919delA）を保有しており、その表現型の詳細を筋画像所見および剖検所見とともに報告した。ADSS1ミオパチーは通常、下肢筋力低下から始まると報告されているが、本症例では、頸部傍脊柱筋、上腕三頭筋、浅指屈筋・深指屈筋、腹直筋、大殿筋・中殿筋、心筋症が早期に侵されていた。以前の研究では、体幹と股関節の筋肉は比較的温存されていたが、傍脊柱筋、中殿筋と大殿筋、内転筋の萎縮が観察されたと報告されている。本兄弟例では長期間の経過観察が可能であり、参考症例として有用であった。様々な剖検筋におけるネマリン小体を有する線維の頻度を評価したところ、ネマリン小体を有する線維の比率は他のネマリンミオパチーと比較して低かった。死後解剖により、初めて横隔膜と心筋にネマリン小体が認められ、呼吸不全と心筋症に関連していた。
Lee SA, Ogawa M, Saito Y, Shimazaki R, Awaya T, Hosokawa M, Kurosawa R, Ohara H, Takeuchi A, Hayashi S, Goto YI, Hagiwara M, Nishino I, Noguchi S.
Substitutions of nucleotides at the 3' ends of COL6A1/2/3 exons induce exon skipping associated with collagen VI-related muscular dystrophies and therapeutic strategies.
Genet Med. 2025 Apr 8:101431. [Online ahead of print]

論文概要

【目的】
コラーゲンVI関連筋ジストロフィーは、近位筋の筋力低下と関節拘縮を特徴とし、COL6A1〜COL6A3遺伝子の病原性変異によって引き起こされる。COL6A1遺伝子のエクソン末端の単一ヌクレオチド変異（monoallelic variant）は、当初ミスセンス変異として分類されていたが、実際にはスプライシング変異として働き、エクソンスキッピングを引き起こしていた。本研究では、COL6A1〜COL6A3のエクソン3'末端の一塩基変異が、異常スプライシングを誘発するかを評価した。
【方法】
患者データベースおよび公共データベースから関連する10個の変異を同定し、それらを有する患者の筋組織から抽出したCOL6A1〜COL6A3遺伝子の転写産物を解析した。また、これらの変異がスプライシングに与える影響を、ミニジーンアッセイおよびSpliceAIによるin silico予測を用いて評価した。
【結果】
コラーゲンVI関連表現型が疑われる患者の筋組織から得られた転写産物は、エクソンスキッピングを示した（スキッピング率は12%以上）。ミニジーンアッセイおよびin silico予測の結果もこの所見を支持した。さらに、治療アプローチとして、pre-mRNAのスプライシング補正および成熟mRNAの遺伝子サイレンシングの2つの戦略を検討した。これらのうち、異常な転写産物を特異的に標的としたsiRNAによる遺伝子サイレンシングが、病原性変異を有する細胞においてコラーゲンVIの発現回復に有効であることが明らかとなった。
【結論】
エクソン3'末端の単一ヌクレオチド変異は異常スプライシングを引き起こしうることが示された。また、このような変異を標的とする対立遺伝子特異的な遺伝子サイレンシングは、有望な治療戦略であると考えられた。
Foley AR, Bolduc V, Guirguis F, Donkervoort S, Hu Y, Orbach R, McCarty RM, Sarathy A, Norato G, Cummings BB, Lek M, Sarkozy A, Butterfield RJ, Kirschner J, Nascimento A, Natera-de Benito D, Quijano-Roy S, Stojkovic T, Merlini L, Comi G, Ryan M, McDonald D, Munot P, Yoon G, Leung E, Finanger E, Leach ME, Collins J, Tian C, Mohassel P, Neuhaus SB, Saade D, Cocanougher BT, Chu ML, Scavina M, Grosmann C, Richardson R, Kossak BD, Gospe SM Jr, Bhise V, Taurina G, Lace B, Troncoso M, Shohat M, Shalata A, Chan SHS, Jokela M, Palmio J, Haliloğlu G, Jou C, Gartioux C, Solomon-Degefa H, Freiburg CD, Schiavinato A, Zhou H, Aguti S, Nevo Y, Nishino I, Jimenez-Mallebrera C, Lamandé SR, Allamand V, Gualandi F, Ferlini A, MacArthur DG, Wilton SD, Wagener R, Bertini E, Muntoni F, Bönnemann CG.
Characterization of severe COL6-related dystrophy due to the recurrent variant COL6A1 c.930+189C>T.
Brain. 2025 Apr 3:awaf116. [Online ahead of print]

論文概要

コラーゲンVI関連筋ジストロフィー（COL6-RDs）は、多様な臨床症状を示す。先天性の重症型であるウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー（UCMD）は、進行性の筋力低下、関節拘縮、呼吸不全を特徴とする。一方、軽症で時に肢体型筋ジストロフィーに類似するベスレムミオパチーや、それらの中間的な表現型も存在する。臨床的および筋病理学的特徴がCOL6-RDを強く示唆するにもかかわらず、一部の患者ではCOL6A1、COL6A2、またはCOL6A3における原因変異が同定されていなかった。我々は、筋組織のRNAシーケンスと全ゲノムシーケンスを組み合わせることで、COL6A1のintron11に反復性で新規のdeep intronic variant（c.930+189C>T）を同定した。この変異は、常染色体優性遺伝形式で発現するin-frame pseudoexon insertionを引き起こすことを明らかにした。その後、我々はこのCOL6A1 intron 11の変異を原因とする国際的な患者集団44例を同定し、その特徴を明らかにした。これらの患者は、軽度の初期症状に始まり、その後急速に進行して重症型のUCMDを発症する重症な臨床像を呈した。ただし、COL6A1遺伝子intron 11変異の体細胞モザイクを有する1例のみが、ベスレムミオパチーと一致する軽症な臨床像であった。この症例で観察された疾患表現型の改善は、pseudoexon insertionを効果的に抑制し、正常なCOL6A1転写産物を生成するpseudoexon skipping療法の開発に向けた重要な根拠となる。我々は以前、in vitroで適用されたsplice-modulating antisense oligomersが、変異型pseudoexonを含むCOL6A1転写物の量を、ここで提示した体細胞モザイクのの状況と類似したレベルまで減少させることを実証した。これは、この治療アプローチが、このrecurrent causative variantsによって引き起こされる重症型のUCMDの改善に、重要な可能性を有することを示している。
Matsumura T, Hashimoto H, Takizawa H, Yoshioka W, Mori-Yoshimura M, Saito Y, Nishino I, Nakamura H.
Clinical and genetic characteristics based on the Japanese patient registry for facioscapulohumeral muscular dystrophy: a nationwide analysis.
Neuromuscul Disord. 2025 Mar 28;50:105346. [Online ahead of print]

論文概要

日本の顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）患者登録は2020年9月に開始され、2024年6月までに161名（FSHD1が156名、FSHD2が5名）が登録された。登録患者では、歩行可能な方が多い一方、呼吸障害や心機能障害、難聴、網膜症など多様な合併症もみられた。FSHD1患者のD4Z4リピート回数の中央値は4回で、リピート回数が発症年齢や症状、合併症に影響することが示された。特に女性では顔面筋力低下や難聴が早期にみられる傾向があり、D4Z4リピート回数や性別による多様性が示唆された。今後は患者団体や国際共同研究と連携し、より多くのデータ収集や人種間の違いの解明を目指す。
Takaku N, Hayashi K, Suzuki A, Nakaya Y, Sato M, Miura T, Nishino I, Kobayashi Y.
Dysphagia During Pharyngeal and Esophageal Phase of Seronegative Immune-Mediated Necrotizing Myopathy: A Case Report.
Cureus. 2025 Mar 22;17(3):e81018. eCollection 2025 Mar.

論文概要

免疫介在性壊死性ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM）は、多発性筋炎とは異なる独立した炎症性筋疾患である。IMNM症例の多くは抗SRP抗体または抗HMGCR抗体が陽性となるが、これらの抗体が検出されないseronegative IMNM患者も存在する。嚥下障害はIMNMを含む筋疾患において一般的に認められる症状である。しかし、特にseronegative IMNM患者における嚥下障害の詳細な検討はこれまでほとんど行われていない。我々は嚥下障害を呈したseronegative IMNMの88歳日本人女性症例を報告する。患者は右肩の疼痛と筋力低下を呈し、その後、両側の肩および下肢の筋力低下が生じた。最初の発症から約1年後に首下がりと嚥下障害を認めるようになり、当院を受診した。筋生検および血液検査の結果からIMNMと診断された。90歳時に治療目的で入院し、メチルプレドニゾロン静注療法、プレドニゾロン内服、メトトレキサート、免疫グロブリン静注療法を含む免疫療法を受けた。入院直後の嚥下スクリーニング検査では、水分摂取時に咳込みが認められたが、とろみ水に変更することで改善した。しかしその後も食事中のむせ込みが持続したため、嚥下造影検査を施行したところ、咽頭期での食塊のクリアランスが低下し、食道期での食塊残留や逆流が認められた。免疫療法を実施したにもかかわらず、四肢筋力低下や嚥下障害などの臨床症状の明らかな改善はみられなかった。本症例報告は、seronegative IMNM患者において嚥下障害が生じる可能性があることを示している。嚥下造影検査で下部食道での食塊の残留や逆流、咽頭期の通過障害が認められたことから、自己免疫メカニズムにより食道平滑筋が障害された可能性が示唆される。IMNM、特にseronegative IMNM患者における嚥下障害について、病態理解や有効な治療法の開発のため、さらなる研究が重要である。
Suzuki N, Mori-Yoshimura M, Nishino I, Aoki M.
Ultra-Orphan drug development for GNE Myopathy: A synthetic literature review and meta-analysis.
J Neuromuscul Dis. 2025 Mar;12(2):183-194. Epub 2024 Dec 20.

論文概要

GNEミオパチーは、常染色体潜性遺伝の筋疾患で、若年成人期に発症する。遠位筋から徐々に進行し、病状が進行すると歩行不能となり、車椅子が必要になるが、大腿四頭筋は比較的保たれる。近年、血小板減少症や呼吸機能障害などの筋外症状も合併しやすいことが分かった。本症はGNE遺伝子の変異によるシアル酸欠乏が原因であり、シアル酸補充療法が有効であることが示されており、2024年3月には日本でアセノイラミン酸徐放製剤が世界初の治療薬として承認された。これは、GNEミオパチーや超希少疾患の効果的な治療法の開発において重要な一歩である。
Nishimori Y, Tanboon J, Oyama M, Motegi H, Tomo Y, Oba M, Yamanaka A, Sugie K, Suzuki S, Hayashi S, Noguchi S, Nishino I.
Anti-mitochondrial M2 antibody-positive myositis may be an independent subtype of autoimmune myositis.
J Neurol. 2025 Feb 15;272(3):206.

論文概要

抗ミトコンドリアM2抗体陽性筋炎が独立した自己免疫性筋炎の一亜型であるかはこれまで明らかでなかった。NCNPに蓄積されている大規模コホートを用いて、骨格筋病理像や臨床像の解析を行った結果、他の自己免疫性筋炎と区別ができる可能性を見出した。診断に至るまでの罹病期間が長いこと、免疫介在性壊死性ミオパチーと類似した筋病理像をとること、心筋障害や呼吸筋障害の合併率が高いことが本疾患の特徴といえる。本研究では、これまでの報告より詳細にその特徴や傾向を明らかにすることができた。
Funaguma S, Iida A, Saito Y, Tanboon J, De Los Reyes FV, Sonehara K, Goto YI, Okada Y, Hayashi S, Nishino I.
Retrotrans-genomics identifies aberrant THE1B endogenous retrovirus fusion transcripts in the pathogenesis of sarcoidosis.
Nat Commun. 2025 Feb 7;16(1):1318.

論文概要

NCNP筋リポジトリーを活用して全身の肉芽腫性疾患であるサルコイドーシスを解析し、「内在性レトロウィルスTHE1Bをエクソン１などとして、近傍遺伝子のエクソンにスプライシングした融合トランスクリプトを異常発現する遺伝子群」を世界で初めて発見した。さらにはTHE1B融合トランスクリプト群がサルコイドーシスのみならず、同様の肉芽腫性疾患である結核のマクロファージでも高発現していることを見出した。今回の成果は、これまで不明であったサルコイドーシスの発症がヒトゲノム中の太古のウイルスと関連していることを明らかにしたことである。今後、サルコイドーシスや結核などの肉芽腫性疾患の発症機構の理解、新たな治療法・診断法の開発につながるものと期待される。
ポイント
• レトロトランスポゾン融合遺伝子解析プログラム「COFFEE」を独自開発したこと。
• 筋サルコイドーシスの解析で、19種類のTHE1B融合遺伝子群を発見したこと。
• そのうち、15種類は世界中の主な公共ゲノム・遺伝子データベースに未登録であったこと。
•「トファシチニブで寛解した皮膚サルコイドーシス症例群のRNAシークエンスデータ」の解析で、8種類のTHE1B融合トランスクリプトの発現低下を認めたこと。
• THE1B融合トランスクリプト群が筋サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシスの肉芽腫関連マクロファージで発現していたこと。
• 結核由来のRNAシークエンスデータにおいてTHE1B融合トランスクリプト群が肉芽腫周囲のマクロファージで発現していたこと。
Sumi K, Masuda T, Kondo H, Obayashi K, Takeuchi Y, Harada T, Aso Y, Nishino I, Hatakeyama K, Ikeda Y, Takahashi N, Matsubara E, Kimura N.
Cardiac involvement and anti-striational antibodies in immune-mediated necrotizing myopathy.
J Neurol Sci. 2025 Mar 15;470:123414. Epub 2025 Jan 30.

論文概要

免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）に伴う心合併症は，患者の予後に重大な影響を及ぼす．本研究では，IMNM患者13例の心臓症状および抗横紋筋抗体を評価し，IMNM患者の心病変に関する文献をレビューした．その結果，全例で血清トロポニンT値が上昇し，76.9％の症例で心電図または心エコー検査異常が認められた．研究期間中に3例（23.1％）が急性心不全を発症し1例が死亡した．抗Kv1.4抗体は10例（83.3％）で陽性であり，死亡例1例では抗Kv1.4抗体に加えて抗titin抗体が検出された．文献レビューでも，IMNMでは心臓病変がよくみられ，不整脈と左室拡張機能障害が主な所見であった．したがって，IMNMにおける心病変は一般に認識されているよりも頻度が高い可能性があり，注意深くモニターする必要がある．抗横紋筋抗体，特に抗Kv1.4抗体は，IMNMに伴う炎症性心筋症の潜在的なバイオマーカーの可能性があり，抗横紋筋抗体は患者の予後に影響を及ぼす可能性がある．
Kim SH, Choi Y, Oh EK, Nishino I, Suzuki S, Suh BC, Shin HY, Kim SW, Yoon BA, Oh SI, Kim YH, Kim H, Lim YM, Baek SH, Shin JY, Seok HY, Lee SA, Choi YC, Park HJ.
Profiling of Anti-Signal-Recognition Particle Antibodies and Clinical Characteristics in South Korean Patients With Immune-Mediated Necrotizing Myopathy.
J Clin Neurol. 2025 Jan;21(1):31-39.

論文概要

本研究の目的は、抗signal-recognition particle 54（抗SRP54）抗体に基づく酵素免疫測定法（ELISA）の診断的有用性、および抗SRP抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）患者の臨床的、血清学的、病理学的特徴を評価することである。 2002年1月から2023年12月の間にGangnam Severance Hospitalを受診した特発性炎症性筋疾患患者87名と健常者107名を評価した。抗SRP54抗体に対するELISAの感度と特異度を評価し、抗SRP54抗体陽性患者の臨床的特徴を検討した。抗SRP54抗体に対するELISAの感度は88%、特異度99%であり、test–retest reliabilityは 0.92 (p<0.001) であった。ラインブロット法で抗SRP抗体陽性 IMNMと診断された 32 人の患者のうち、ELISA法で抗SRP54抗体が陽性だったのは 28 人 (88%) で、その内訳は男性 12 人 (43%)、女性 16 人 (57%) であった。発症時および診断時の年齢の中央値はそれぞれ43.0歳および43.5歳であった。症状としては、28例（100%）の患者すべてに近位筋の筋力低下を認めた。9例（32%）に頸部の筋力低下、15例（54%）に筋痛、5例（18%）に嚥下障害、4例（14%）に呼吸障害、2例（7%）に構音障害、2例（7%）に間質性肺疾患、2例（7%）に心筋炎が認められた。血清クレアチンキナーゼ（CK）の中央値は7,261 U/L（IQR：5,086～10,007 U/L）であり、抗SRP54抗体は2.0 U/mL（IQR：1.0～5.6 U/mL）であった。血清CK値は、抗Ro-52抗体を併せ持つ患者で有意に高かった。本研究により、抗SRP54抗体に対するELISA法の信頼性が確認され、韓国人の抗SRP 抗体陽性IMNM患者における臨床的、血清学的、病理学的特徴に関する知見が得られた。
Shimazaki R, Saito Y, Awaya T, Minami N, Kurosawa R, Hosokawa M, Ohara H, Hayashi S, Takeuchi A, Hagiwara M, Hayashi YK, Noguchi S, Nishino I.
Profiling of pathogenic variants in Japanese patients with sarcoglycanopathy.
Orphanet J Rare Dis. 2025 Jan 4;20(1):1.

論文概要

背景　サルコグリカノパチーはSGCA、SGCB、SGCG、SGCDを原因遺伝子とする筋ジストロフィーであるが日本では症例数が少ない。この研究の目的は日本におけるサルコグリカン遺伝子変異のプロファイリングを行うことである。
方法　サルコグリカノパチーの日本人患者に対して、シーケンス解析、MLPA、ロングリードシーケンスなどを行った。またスプライシング異常に対してはRT-PCRやRNA-seqを行い、トランスクリプトの構造異常を同定した。
結果　53家系のサルコグリカノパチー患者家系を同定した。原因遺伝子としてSGCA56%、SGCB17％、SGCG21％、SGCD6％の割合であった。ミスセンス変異がSGCA、SGCB、SGCG、SGCDはそれぞれ78.3%、11.1%、18.2%、16.6%であった。SGCAではc.229C>T、SGCBではc.325C>T、SGCGではexon 6の欠失が複数の家系で同定された。これらの変異でSGCAでは2つのハプロタイプが、SGCB、SGCGでは1つのハプロタイプが確認された。
結論　日本におけるサルコグリカノパチー遺伝子のプロファイリングを行った。ハプロタイピングによりサルコグリカンの変異の創始者効果が示された。
Nishigaichi A, Amano Y, Sada RM, Miyake H, Maruyama W, Tagawa S, Akebo H, Hatta K, Nishino I.
A Case of Amyloid Myopathy Mimicking Anti-Mi-2 Antibody-Positive Myositis.
J Gen Intern Med. 2025 Feb;40(2):479-484. Epub 2024 Sep 9.

論文概要

アミロイドーシスは様々な臓器に異常なアミロイドが沈着することで臓器不全を引き起こす。筋アミロイドーシスは全身アミロイドーシスの稀な合併症の一つであり、近位筋優位の筋力低下、CK上昇などの症状を示すなど、特発性炎症性筋炎(IIM)に似ることがある。一方IIMは筋肉での炎症が特徴の自己免疫疾患であり、皮膚筋炎はIIMのサブグループの一つである。これまで少なくとも7つの皮膚筋炎の血清マーカー、筋炎特異抗体が知られている。皮膚筋炎に高い特異性をもつ抗体として抗Mi2-抗体がある。皮膚筋炎の治療はグルココルチコイドを含む免疫抑制剤である一方、ALアミロイドーシスの治療は化学療法であり、皮膚筋炎と誤診することなく筋アミロイドーシスを診断することはとても重要である。我々は抗Mi-2抗体が陽性であったが筋病理診断で筋アミロイドーシスと診断された症例を経験した。この例は抗体検査のみに拠るのではなく臨床的理由付けを進めることの重要性を強調する。この症例の報告や画像の利用については患者のインフォームドコンセントを得ている。
Naito R, Hiwa R, Inaba R, Murakami K, Kitoh A, Kaku Y, Murata T, Ichimura Y, Okiyama N, Nishino I, Shirakashi M, Onizawa H, Tsuji H, Kitagori K, Akizuki S, Nakashima R, Onishi A, Tanaka M, Yoshifuji H, Morinobu A.
A Case of Vesiculobullous Dermatomyositis with Anti-NXP-2 Antibody without Malignancy.
Mod Rheumatol Case Rep. 2025 Jan 16;9(1):84-87.

論文概要

54歳男性の水疱性皮膚筋炎(VD)の症例を経験した。VDは皮膚筋炎(DM)の稀な症状で、悪性腫瘍との関連が示唆されているが、本患者はDMに特異的な自己抗体の1つである抗NXP-2抗体が陽性であった。本症例は自己免疫性水疱症を示唆する所見はなく、重度の浮腫とDMの界面皮膚炎が水疱形成に寄与したと考えられた。全身検査を行ったが悪性腫瘍の証拠は見つからず、免疫抑制療法により皮膚病変と筋炎の両方が著明に改善した。本症例は、悪性腫瘍や自己免疫疾患を伴わない抗NXP-2抗体陽性VDの初めての報告である。皮下浮腫は抗NXP-2抗体陽性のDMに特徴的な所見だが、これはVDの形成と関連している可能性がある。
Komaki S, Kubota A, Katsuse K, Kitamura A, Maeda M, Matsukawa T, Eura N, Saito Y, Nishino I, Toda T.
Response to: Calpainopathy Can Manifest Itself in Not Only Skeletal Muscle but Also the Brain and Myocardium.
Intern Med. 2025 Jan 15;64(2):329. Epub 2024 May 30.

論文概要

Komaki S et al. [Intern Med. 2024 Mar 18.]に対し、Finsterer Jは[Intern Med. 2024 May 30.]で、カルパイノパチーの認知機能障害、心病変との関連性についてさらなる検討が必要であると指摘した。カルパイノパチーで軽度の認知機能障害は見過ごされてきた可能性があるが、臨床的には明らかな精神遅滞を呈さず、これまでに認知機能を評価した報告はない。また、不整脈やその他の心合併症の報告はいくつかあるが、これらの心合併症の多くは心電図（ECG）や心エコーでのみ観察され不顕性であるため、生命を脅かすものではなく、本患者では長時間記録心電図や心臓MRIは実施していない。今後、カルパイノパチーにおける認知機能と心合併症の有無を評価するためには、さらなる研究が必要である。

研究業績 (Updated May 15, 2025)

国際学術誌に掲載された主な論文

2025年

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