私たちの研究成果

研究業績 (Updated October 31, 2022)

[ 2022年・2021年・2020年・2019年・2018年・2017年・2016年・2015年・2014年・2013年・2012年・2011年・2010年・2009年・2008年・2007年・2006年・2005年・2004年・2003年・2002年・2001年・2000年以前 ]

国際学術誌に掲載された主な論文

2022年

Hiramuki Y, Kure Y, Saito Y, Ogawa M, Ishikawa K, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Takahashi Y, Kim D-S , Arai N, Mori C, Matsumura T, Hamano T, Nakamura K, Ikezoe K, Hayashi S, Goto Y, Noguchi S, Nishino I.
Hypomethylation of contracted D4Z4 repeats in facioscapulohumeral muscular dystrophy.
J Transl Med. 2022 Nov 8;20(1):517.

論文概要

顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）１では、4番染色体長腕のサブテロメア領域に存在するD4Z4リピートが短縮することと関連している。このリピート短縮はゲノムの低メチル化を引き起こし、テロメア側に存在するホメオタンパク質DUX4の発現を引き起こすことで発症すると考えられている。本研究では、実際に、患者由来の4番染色体長腕のサブテロメア領域D4Z4リピート長とメチル化を測定した。病気を引き起こさない10番染色体長腕のD4Z4リピートでは、テロメア側のメチル化は高い状態を維持していたが、4番染色体の短縮D4Z4リピートはメチル化が短縮に伴って低下していた。このメチル化が患者病態メカニズムと関連することが示された。
Kakinuma Y, Amano R, Ishida A, Nishino I, Taki K.
Muscle magnetic resonance imaging abnormality in neuroleptic malignant syndrome: a case report.
BMC Neurol. 2022 Oct 29;22(1):396.

論文概要

悪性症候群は稀で時に致死的な結果をもたらし、その症候は原因薬によって様々である。古典的所見としてはCK上昇があり、その筋病理所見の報告も散見される。しかしながら、MRI所見に関する報告はない。症例は63歳女性。統合失調症の既往があり、初診時に高熱、多汗、筋力低下およびCK上昇を認めた。骨格筋MRIではT2高信号をいくつかの筋に認め、ガドリニウム造影効果も認めた。MRIで異常を認めた部位から採取した骨格筋の病理では、タイプ２C線維を伴うかなり軽度の壊死再生プロセスを認めたが、炎症所見は認めなかった。レボドパ/カルビドパ及びダントロレンによる治療で症状は軽快した。最終的に悪性症候群と診断した。本報告は、悪性症候群の患者におけるMRI所見を示したという点で初である。悪性症候群の患者でみられるMRIの異常所見は非炎症性の筋原性変化と関連しているかもしれない。CK上昇の原因として、異常に強力な筋収縮や炎症では説明できない。
Tsuboi Y, Oyama K, Kobirumaki-Shimozawa F, Murayama T, Kurebayashi N, Tachibana T, Manome Y, Kikuchi E, Noguchi S, Inoue T, Inoue YU, Nishino I, Mori S, Ishida R, Kagechika H, Suzuki M, Fukuda N, Yamazawa T.
Mice with R2509C-RYR1 mutation exhibit dysfunctional Ca2+ dynamics in primary skeletal myocytes.
J Gen Physiol. 2022 Nov 7;154(11):e202213136. Epub 2022 Oct 6.

論文概要

タイプ1リアノジン受容体（RYR1）は、骨格筋の筋小胞体（SR）に存在する Ca2+ 放出チャネルで、興奮-収縮連関に重要な役割を担っている。RYR1の変異は、SRからRYR1を介したCa2+誘導性Ca2+放出（CICR）の障害である悪性高熱症などの重篤な筋疾患を引き起こす。我々は最近、ヘテロ接合型R2509C-RYR1マウスにおいて、揮発性麻酔薬がCICRの増強を通じて悪性高熱症（MH）様のエピソードを誘発することを報告した。しかし、ホモ接合体マウスの骨格筋細胞は子宮内で死亡するため、Ca2+動態の特性はまだ明らかではない。本研究では、R2509CRYR1マウスから初代培養骨格筋細胞を作製した。野生型（WT）と変異型筋細胞の間で細胞形態に差は見られなかった。WTおよびヘテロ接合体筋細胞では自発的なCa2+ transientと細胞収縮が生じたが、ホモ接合体筋細胞では生じなかった。電子顕微鏡では、サルコメア長は、WT筋細胞では2.2μm、ヘテロ接合体筋細胞では2.3μmであるのに対し、ホモ接合体筋細胞では1.7μmに短縮していることが明らかになった。また、安静時の細胞内Ca2+濃度は、ホモ接合体筋細胞ではWTやヘテロ接合体筋細胞よりも高く、これはSRにおけるCa2+濃度の低下と相まっていると考えられる。最後に、赤外線レーザーを用いたマイクロヒーティングにより、ヘテロ接合体筋細胞はWT筋細胞よりも大きな熱誘発性Ca2+ transientsを示すことを見いだした。これらの結果から、RYR1のR2509C変異は、変異遺伝子量依存的に骨格筋にCa2+ダイナミクス異常を引き起こし、ヘテロ接合体マウスではMH様エピソードを、ホモ接合体マウスでは胎性致死を引き起こすことが示唆された。
Munekane A, Ohsawa Y, Okubo M, Nagai T, Nishimura H, Nishino I, Sunada Y.
Becker Muscular Dystrophy Accompanied by Anti-HMGCR Antibody-positive Immune-mediated Necrotizing Myopathy.
Intern Med. 2022 Sep 21. [Online ahead of print]

論文概要

ベッカー型筋ジストロフィー（BMD）はX連鎖遺伝性の神経筋疾患である．我々は、抗HMGCR抗体陽性IMNMを合併したBMDの１例を経験し、免疫療法を導入後は部分的に筋力低下と血清CK値の改善がみられた．このような複雑な症例においても治療方針の決定のため正確な診断が重要である．
Okubo M, Noguchi S, Awaya T, Hosokawa M, Tsukui N, Ogawa M, Hayashi S, Komaki H, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Takahashi Y, Fukuyama T, Funato M, Hosokawa Y, Kinoshita S, Matsumura T, Nakamura S, Oshiro A, Terashima H, Nagasawa T, Sato T, Shimada Y, Tokita Y, Hagiwara M, Ogata K, Nishino I.
RNA-seq analysis, targeted long-read sequencing and in silico prediction to unravel pathogenic intronic events and complicated splicing abnormalities in dystrophinopathy.
Hum Genet. 2022 Sep 1. [Online ahead of print]

論文概要

DMD遺伝子変異によって引き起こされるジストロフィノパチーの約1%は、deep intron変異や遺伝子の構造異常が原因であるため、ルーチンの遺伝学的解析方法では同定できない。今回我々は、筋病理診断でジストロフィノパチーと診断がついたが、遺伝学的に未解決な20例に対し、RNA-seq, targeted long-read sequence, in silico解析を組み合わせることで19例にトランスクリプトの異常を同定した。
Akaba Y, Takeguchi R, Tanaka R, Makita Y, Kimura T, Yanagi K, Kaname T, Nishino I, Takahashi S.
Wide Spectrum of Cardiac Phenotype in Myofibrillar Myopathy Associated With a Bcl-2-Associated Athanogene 3 Mutation: A Case Report and Literature Review.
J Clin Neuromuscul Dis. 2022 Sep 1;24(1):49-54.

論文概要

筋原性ミオパチーは筋原線維の変性を特徴とする、臨床的、遺伝的にheterogeneousな筋疾患の一群である。なかでもBcl-2-associated athanogene 3(BAG3)変異の筋原性ミオパチーは非常に稀であり、早期発症の進行性の筋力低下、脊椎強直、呼吸不全、心筋症を呈する。BAG3のヘテロ接合性変異は、幼少期に急速に進行する心筋症と関連していると考えられている。我々はBAG3変異を有する男児について報告する。患者は7歳の男児で下肢の近位優位の筋力低下を呈した。病理所見では顕著な筋原性変化と神経原性変化が混在していた。10年で症状は進行し17歳で車椅子移動となった。しかし19歳の時点では心筋症は発症せずに経過している。本論文では心筋症を呈さないBAG3-related myopathyの例、およびBAG3-related myopathyの表現型について論じる。
Ohsawa Y, Ohtsubo H, Saito Y, Nishimatsu SI, Hagiwara H, Murakami T, Nishino I, Sunada Y.
Caveolin 3 suppresses phosphorylation-dependent activation of sarcolemmal nNOS.
Biochem Biophys Res Commun. 2022 Nov 5;628:84-90. Epub 2022 Aug 27.

論文概要

CAV3遺伝子の変異により常染色体顕性遺伝形式で肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）1Cを引き起こす。マウスでは、変異型Cav3を過剰発現させるとカベオリン3が減少し、筋線維鞘での神経性一酸化窒素合成酵素（nNOS）の活性化に伴う筋線維の萎縮をもたらす。今回、カベオリン3がnNOSに直接結合し、還元ドメインのC末端付近のNADPH-FADモジュールの特定の残基（Ser1412）でのリン酸化依存性の活性化をin vitroで抑制することを明らかにした。nNOSは、in vitroにおいて、筋芽細胞の融合を促進したが、筋形成は促進しなかった。Cav3変異マウスとLGMD1C患者の筋肉では、リン酸化に依存したnNOSの活性化が起こった。nNOS変異マウスとの交配は、Cav3変異マウスの筋線維萎縮を増悪させた。nNOS変異マウスでは、cardiotoxin投与後の再生筋線維は、筋芽細胞融合が低下し萎縮した。Cav3変異マウスに一酸化窒素供与体を投与すると、筋線維径と筋核の数が増加した。野生型およびCav3変異マウスにおいて、nNOSのリン酸化依存的活性化を伴い、運動もまた筋線維径を増大させた。これらのデータは、カベオリン3がリン酸化依存的なnNOSの活性化を抑制し、筋芽細胞の融合を促進することによって筋線維径の増大をもたらすことを示すものである。nNOSのリン酸化による筋線維径増大のシグナルは、カベオリン3欠損筋では代償的に作用する可能性がある。
Sakai K, Hayashi K, Saito Y, Kanemoto M, Nishino I, Yamada M, Ono K.
Late-onset centronuclear myopathy caused by a heterozygous variant of DNM2 (c.1852G>C, p.A618P).
Neurol Clin Neurosci. 2022 Aug 25. [Online ahead of print]

論文概要

今回、55歳で四肢脱力を発症した70歳男性の中心核ミオパチー（CNM）の症例を報告した。64歳のとき、MRCグレード4の顔面および四肢の筋力低下を指摘された。三角筋における筋生検で、中心核と筋原線維の放射状の配列を伴う筋線維を認めた。遺伝学的解析の結果、DNM2遺伝子に新規ヘテロ接合型ミスセンス変異（NM_001005360.3：c.1852G>C，p.A618P）が検出された。これまでの報告では618番目のアミノ酸の変異を有するDNM2遺伝子関連CNM患者は新生児期発症の重篤な表現型を示したが、本症例は本変異が成人期発症のCNMを引き起こす可能性を示唆するものであった。
Takahashi J, Mori-Yoshimura M, Ariga H, Sato N, Nishino I, Takahashi Y.
Diagnostic Yield of Chilaiditi's Sign in Advanced-Phase Late-Onset Pompe Disease.
J Neuromuscul Dis. 2022;9(5):619-627.

論文概要

横隔膜萎縮によりChilaiditi’s sign(CS;肝臓と右横隔膜間に消化管が陥入した状態)の頻度が高くなることが知られているが、遅発性ポンぺ病(LOPD)患者での報告はこれまでなかった。そこで今回、LOPD患者7名を対象にCSの有無を調べた。7名中3名(43％)がCSを有し、一般集団・DMD患者・DM1患者より頻度が高かった。CSは突然死の原因となることも知られており、LOPD患者では胸部レントゲン写真やCTを用いてCSについて注意深く観察する必要がある。
Kainaga M, Sasaki T, Kitamura M, Nakayama T, Masuda K, Kakuta Y, Nishino I, Imafuku I.
Inflammatory Myopathy Associated with Anti-mitochondrial Antibody-negative Primary Biliary Cholangitis Diagnosed by a Liver Biopsy: A Case Report.
Intern Med. 2022 Aug 10. [Online ahead of print]

論文概要

抗ミトコンドリア抗体（AMA）関連ミオパチーは、重篤な不整脈と腰椎前弯を伴う緩徐進行性の近位筋筋力低下を呈する疾患であり、原発性胆汁性胆管炎（PBC）合併の有無は問わない。本論文では，PBCを合併した、AMA陰性の筋炎症例を報告する。本症例は48歳女性で，臨床症状はAMA関連筋炎と非常に類似していたが、AMAは陰性であった。軽度の肝酵素上昇と肝生検からPBCと診断され、ステロイド投与によって筋力低下の改善をみたことから、免疫介在性の筋炎と診断した。治療可能なPBC関連筋炎において、AMAが陰性であった場合、肝生検不可欠である．
Yoshioka N, Kurose M, Yano M, Tran DM, Okuda S, Mori-Ochiai Y, Horie M, Nagai T, Nishino I, Shibata S, Takebayashi H.
Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy.
Elife. 2022 Aug 9;11:e78419.

論文概要

DST遺伝子関連疾患の筋症状のフェノタイプについてはこれまであまり知られていなかった。平滑筋におけるDST-bの機能を調べるため、ナンセンス変異のモデルマウスを用いて解析を行ったところ、ニューロパチーは合併せず、遅発性のタンパク凝集ミオパチーおよび心筋症を呈した。またRNAシークエンスにより本遺伝子の発現の変化が心血管の機能に関わることが判明した。In silico解析を経て、未だ認知されていない遺伝性ミオパチーと心筋症の原因がDST-bの変異による可能性があることも示唆された。
Oyama K, Zeeb V, Yamazawa T, Kurebayashi N, Kobirumaki-Shimozawa F, Murayama T, Oyamada H, Noguchi S, Inoue T, Inoue YU, Nishino I, Harada Y, Fukuda N, Ishiwata S, Suzuki M.
Heat-hypersensitive mutants of ryanodine receptor type 1 revealed by microscopic heating.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Aug 9;119(32):e2201286119. Epub 2022 Aug 4.

論文概要

体温調整は人間のホメオスタシス維持において重要であり、高熱は身体に重大なストレスをかける。悪性高熱は体温上昇をきたし、致死的となる疾患である。我々は光学的局所熱パルス法により1℃以内の精度で細胞の温度を調整し、悪性高熱の原因である重要なカルシウムチャネルであるリアノジン受容体1型(RyR1)の変異型が野生型に比べて熱に感受性があることを発見した。我々は野生型のRYR1遺伝子やMHに関連したいくつかのRYR1変異体を過剰発現させたHEK293細胞において、局所熱パルスが細胞内でCaバーストを誘発することを示す。小胞体標的蛍光プローブを用いた蛍光カルシウムイメージングから、Caバーストは変異体の熱感受性による熱誘発性Ca放出(HICR)を起源としていることを示した。さらに、4種のRyR1変異体の熱感受性が異なるため、悪性高熱は複雑さをより際立たせた。HICRは悪性高熱モデルマウスの骨格筋においても同様に見られた。我々はHIRCが悪性高熱の患者の熱発生を加速させる付加的なpositive feedbackに関与していると考える。
Schiava M, Ikenaga C, Villar-Quiles RN, Caballero-Ávila M, Topf A, Nishino I, Kimonis V, Udd B, Schoser B, Zanoteli E, Souza PVS, Tasca G, Lloyd T, Lopez-de Munain A, Paradas C, Pegoraro E, Nadaj-Pakleza A, De Bleecker J, Badrising U, Alonso-Jiménez A, Kostera-Pruszczyk A, Miralles F, Shin JH, Bevilacqua JA, Olivé M, Vorgerd M, Kley R, Brady S, Williams T, Domínguez-González C, Papadimas GK, Warman J, Claeys KG, de Visser M, Muelas N, LaForet P, Malfatti E, Alfano LN, Nair SS, Manousakis G, Kushlaf HA, Harms MB, Nance C, Ramos-Fransi A, Rodolico C, Hewamadduma C, Cetin H, García-García J, Pál E, Farrugia ME, Lamont PJ, Quinn C, Nedkova-Hristova V, Peric S, Luo S, Oldfors A, Taylor K, Ralston S, Stojkovic T, Weihl C, Diaz-Manera J; VCP International Study Group; VCP International Study Group.
Genotype-phenotype correlations in valosin-containing protein disease: a retrospective muticentre study.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Jul 27:jnnp-2022-328921. [Online ahead of print]

論文概要

Valosin-containing protein (VCP) diseaseはVCP遺伝子変異により生じ、ミオパチー、骨パジェット病及び前頭側頭型認知症を呈する。その自然歴とgenotype-phenotype correlationに関するデータは限られている。この研究ではVCP遺伝子変異による患者の特徴を明らかにし、genotype-phenotype correlationを解析することを目的とした。方法としては、VCP遺伝子変異を有する患者の臨床・遺伝情報をレトロスペクティブに収集し、解析した。 255人のVCP病患者を対象に解析を行ったところ、平均年齢56.8±9.6歳、平均発症年齢45.6±9.3歳、診断までにかかった期間は平均7.7±6年であった。初発症状として50％に対称性の両下肢筋力低下を認めた。他によく見られた徴候としては、呼吸不全が40.3%、骨バジェット病が28.2%、自律神経障害が21.4%、前頭側頭型認知症が14.3%であった。57のvaliantが同定され、うち18valiantが新規であった。c.464G>Aが最多で28％を占めた。車いす生活患者は19.1％で、発症から車いすが必要になるまでの中央期間は8.5年であった。c.463C>Tバリアントは早期発症（37.8±7.6年）や上肢・体幹筋の筋力低下、翼状肩甲や認知機能障害と相関を認めた。努力肺活量50％以下は車いす生活となるリスクと相関し、70%未満で車いす生活であることは死亡リスクと関連を認めた。本研究はVCP病における表現型、自然歴、genotype-phenotype correlationやVCP病の進行リスクに関する知見を拡大させた。さらに本疾患に罹患している患者のケアを改善する際にも役立つ。
Inoue M, Noguchi S, Inoue YU, Iida A, Ogawa M, Bengoechea R, Pittman　SK, Hayashi S, Watanabe K, Hosoi Y, Sano T, Takao M, Oya Y, Takahashi Y, Miyajima H, Weihl CC, Inoue T, Nishino I.
Distinctive chaperonopathy in skeletal muscle associated with the dominant variant in DNAJB4.
bioRxiv. 2022 Jul 26; 501446.

論文概要

筋原線維性ミオパチー家系患者にDNAJB4遺伝子の顕性変異を見出した。この疾患はtype 1線維に特徴的な細胞内封入体を示した。DNAJB4タンパク質は骨格筋のシャペロンタンパク質である。タンパク質の恒常性に寄与しているが、筋原線維が障害されていることから、遅筋におけるサルコメアの維持に必須であり、ここが障害されることが本疾患の病態メカニズムと考えられた。
Saito Y, Takeshita E, Komaki H, Nishino I, Sasaki M.
Determining neurodevelopmental manifestations in Duchenne muscular dystrophy using a battery of brief tests.
J Neurol Sci. 2022 Sep 15;440:120340. Epub 2022 Jul 13.

論文概要

今回、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）男児における神経発達症について評価し、変異部位と3つの神経発達異常（知的障害、自閉症スペクトラム障害、注意力障害）の相関を報告した。本研究では、2017年10月から2018年4月までに国立精神・神経医療研究センターの外来を受診した遺伝学的にDMDと診断された日本人男児55名を対象とした。神経発達症状の評価は、レーヴン色彩マトリックス検査（RCPM）、親面接式自閉スペクトラム症評定尺度（PARS-TR）、注意欠陥多動性障害評価尺度（ADHD-RS）を用いて実施した。55名の男児（平均年齢: 9.5±1.6歳）のうち、24名（43.6%）がRCPMで-2.0SD以下のスコアを示し、知的障害が示唆された。さらに、83％がエクソン45またはその下流にDMDバリアントを有していた（P = 0.005）。PARS-TRでは、30名（55％）と21名（38％）の男児が、それぞれ小児期スコアと現在スコアで臨床的カットオフ値より高値を示した。常同行動と興味の偏りに関するスコアは年齢とともに減少することがわかった（それぞれP = 0.003とP = 0.01）。本研究により、知的障害を持つDMD男児は、共通してエクソン45またはその下流にDMD変異を持つことが示された。常同行動や興味の偏りは年齢とともに改善されたが、知的障害は改善されなかった。神経発達障害のこれらの特徴を理解することは、危険な行動を減らし、DMD患者の全体的な生活の質を向上させる可能性がある。
Matsumoto A, Tsuda H, Furui S, Kawada-Nagashima M, Anzai T, Seki M, Watanabe K, Muramatsu K, Osaka H, Iwamoto S, Nishino I, Yamagata T.
A case of congenital fiber-type disproportion syndrome presenting dilated cardiomyopathy with ACTA1 mutation.
Mol Genet Genomic Med. 2022 Sep;10(9):e2008. Epub 2022 Jun 27.

論文概要

背景：ACTA1はネマリンミオパチー(NM)と先天性線維型不均衡(CFTD)の原因遺伝子の一つである。CFTDとDCMを合併した10歳男児の症例を報告する。
方法：全エクソームシークエンスを行った。C2C12細胞を用いてMet327Lys変異の及ぼす効果を、野生型と心筋症非合併のCFTDで重篤な表現型を呈するAsp294Val変異とで比較した。
結果：エクソームシークエンスによりACTA1遺伝子にde novoのc.980T>A, p.(Met327Lys)変異を同定した。野生型ではACTA1の筋核と細胞質での発現を認め、Asp294Val変異では針状の構造物を細胞質内に認めた。一方でMet327Lys変異はわずかに凝集物を伴ったが、多くのアポトーシスを起こした細胞が確認された。
結論：アポトーシスを起こした筋線維の存在はこの変異が病的であることを支持し、CFTDに関連した病理学的特徴の一つといえるかもしれない。
Saito Y, Baba S, Komaki H, Nishino I.
A 7-year-old female with hypotonia and scoliosis.
Brain Pathol. 2022 Nov;32(6):e13076. Epub 2022 Jun 5.

論文概要

今回、疾患のホットスポットであるtriple helical domainに変異を有する典型的なUllrich型先天性筋ジストロフィーの7歳女児例について、筋病理におけるsarcolemma-specific collagen VI deficiency (SSCD)、ならびに、骨格筋画像の筋の選択的障害パターン評価の有用性について報告した。
Nagamori T, Ishibazawa E, Yoshida Y, Izumi K, Sato M, Ichimura Y, Okiyama N, Nishino I, Azuma H.
A Continuous Increase in CXC-Motif Chemokine Ligand 10 in a Case of Anti-Nuclear Matrix Protein-2-Positive Juvenile Dermatomyositis.
J Med Cases. 2022 Jun;13(6):290-296.Epub 2022 Jun 2.

論文概要

若年性皮膚筋炎（JDM）ではI型インターフェロンの過剰産生が重要な役割を果たすと考えられているが、この病態に関連するバイオマーカーについてはまだ詳しくわかっていない。筋力低下、ヘリオトロープ疹、ゴットロン徴候を呈した抗NXP-2抗体陽性の8歳男児を呈示する。メチルプレドニゾロン（mPSL）パルス療法を2クール行い、その後プレドニゾロンとメトトレキサートの経口投与を行ったが寛解には至らず、シクロホスファミド静注（IVCY）および免疫グロブリン静注（IVIG）による追加治療が必要であった．インターロイキン（IL）-6，可溶性腫瘍壊死因子受容体（sTNFR）-1，sTNFR-2，IL-18，CXC-モチーフケモカインリガンド（CXCL）-10などのサイトカインの血清濃度をレトロスペクティブに検討したところ、CXCL-10優位のパターンを示した。さらに，CXCL-10の経時的な変化を評価したところ，mPSLパルス療法を2クール行ったにもかかわらずCXCL-10は異常高値を示し，IVCYとIVIGを開始してから徐々に低下した．CXCL-10の産生亢進は，組織におけるI型インターフェロンの産生亢進を反映していると考えられ，mPSLパルス療法を複数回行っても持続する可能性が示唆された．以上より、抗NXP2抗体関連JDM症例には、IVCYやIVIGを含む積極的な免疫治療が必要であることが示唆される。
Mori-Yoshimura M, Aizawa K, Oya Y, Saito Y, Fukuda T, Sugie H, Nishino I, Takahashi Y.
A 78-year-old Japanese male with late-onset PHKA1-associated distal myopathy: Case report and literature review.
Neuromuscul Disord. 2022 Sep;32(9):769-773. Epub 2022 May 24.

論文概要

PHKA1変異は、無症候性または運動不耐に関連する糖原病タイプIXd型（GSDIXd）の原因であり、四肢の筋力低下または筋萎縮を伴うことはまれである。今回、71歳で運動不耐を伴わない遠位型ミオパチーを発症したGSDIXdの患者を報告した。筋MRIでは、腓腹筋内側頭、ヒラメ筋、腓腹筋外側頭、および臀筋の順に、徐々に筋障害が進行することが明らかとなった。筋病理では、グリコーゲンの蓄積に伴う空胞性変化を認め、ホスホリラーゼbキナーゼの筋肉における酵素活性は、1.5 nmol / min / mg protein（正常範囲：39.5±10.8）と著明な減少を認めた。本報告では、PHKA1関連遠位型ミオパチーは成人発症の腓腹部優位ミオパチーであり、常に運動不耐を示すとは限らないことを示した。
Noda Y, Mukaida K, Miyoshi H, Nakamura R, Yasuda T, Saeki N, Nishino I, Tsutsumi YM.
The effects of dantrolene in the presence or absence of ryanodine receptor type 1 variants in individuals predisposed to malignant hyperthermia.
Anaesth Intensive Care. 2022 Jul;50(4):312-319. Epub 2022 May 12

論文概要

ダンドロレンは悪性高熱症(MH)の治療薬として知られており、Ca遊離チャネル蛋白であるリアノジン受容体RyR1を介して作用すると考えられているが、RYR1遺伝子変異がない例でも有効性が報告されている。本研究では、ダンドロレンの効果がRYR遺伝子変異の有無により異なるかを検証する為、RYR遺伝子変異を有するＭＨ症例と有さないＭＨ症例の筋細胞を用い、Ca誘発性Ca遊離速度試験を行った。ダンドロレンは有意にMH症例の筋細胞のカルシウム放出を抑制したが、RYR遺伝子のバリアントの有無による効果の差はなかった。
Yamamoto K, Ohashi K, Fujimoto M, Ieda D, Nakamura Y, Hattori A, Kaname T, Ieda K, Nishino I, Saitoh S.
Long-term follow-up of a patient with autosomal dominant lower extremity-predominant spinal muscular atrophy-2 due to a BICD2 variant.
Brain Dev. 2022 Sep;44(8):578-582. Epub 2022 May 6.

論文概要

Bicaudal D homolog 2（BICD2）は，常染色体優性下肢優位型脊髄性筋萎縮症2型（SMA-LED2）の原因遺伝子である．SMA-LED2の重症度は様々で、歩行可能な症例から重度の関節拘縮により呼吸不全に至る症例まで様々である．SMA-LED2の1症例の長期経過をこれまでの報告と比較しながら報告する．症例は19歳女性．出生時より拘縮を伴う膝関節・股関節脱臼，大腿骨骨折，外反踵足を有し，先天性多発性関節拘縮症と診断された．新生児期に呼吸補助は必要なかったが，誤嚥性肺炎を繰り返し，生後8カ月までNICUに入院した．生後9カ月で首が据わり，2歳で座位が可能となったが歩行はできず，3歳まで経管栄養が必要であった．現在，経口摂取，車椅子での移動，書字が可能である．思春期に拘束性呼吸器障害を呈し，睡眠時に非侵襲的陽圧換気を使用している．エクソーム解析の結果，BICD2にde novo heterozygous missense variant（c.2320G>A; p.Glu774Lys）が同定された． SMA-LED2患者は，新生児期の機能障害を考慮すると，社会的活動の面で比較的良好な予後を示す可能性がある． SMA-LED2患者では，思春期に呼吸機能障害が生じる可能性があり，定期的な呼吸機能評価が重要である．
Kim HJ, Mohassel P, Donkervoort S, Guo L, O'Donovan K, Coughlin M, Lornage X, Foulds N, Hammans SR, Foley AR, Fare CM, Ford AF, Ogasawara M, Sato A, Iida A, Munot P, Ambegaonkar G, Phadke R, O'Donovan DG, Buchert R, Grimmel M, Töpf A, Zaharieva IT, Brady L, Hu Y, Lloyd TE, Klein A, Steinlin M, Kuster A, Mercier S, Marcorelles P, Péréon Y, Fleurence E, Manzur A, Ennis S, Upstill-Goddard R, Bello L, Bertolin C, Pegoraro E, Salviati L, French CE, Shatillo A, Raymond FL, Haack TB, Quijano-Roy S, Böhm J, Nelson I, Stojkovic T, Evangelista T, Straub V, Romero NB, Laporte J, Muntoni F, Nishino I, Tarnopolsky MA, Shorter J, Bönnemann CG, Taylor JP.
Heterozygous frameshift variants in HNRNPA2B1 cause early-onset oculopharyngeal muscular dystrophy.
Nat Commun. 2022 Apr 28;13(1):2306.

論文概要

RNA結合タンパク質(RBP)のミスセンスバリアントは、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症、封入体ミオパチーなどを含む幅広い病型スペクトラムの原因となる。我々は、RBPのhnRNPA2/B1におけるヘテロ接合型のフレームシフトバリアントが引き起こす、眼咽頭型筋ジストロフィーを思い起こさせるような、しかし早期発症で重篤かつ進行性の筋ジストロフィーをきたした10家系をここに報告する。フレームシフト変異は本来の終止コドンを打ち消し、リードフレームを延長することで、ナンセンス変異依存mRNA分解機構を免れ、新形質のC端配列をもつhnRNPA2/B1蛋白質を生み出す新規トランスクリプトが作られることになる。このフレームシフトバリアントにより、細胞あるいは動物モデルでも、核輸送蛋白であるカリオフェリンβ2の親和性が低下し、細胞質にhnRNPA2蛋白質が蓄積するのを確認した。本研究で、HNRNPA2B1遺伝子に関連した病型に、核細胞質輸送機構を変化させるフレームシフトバリアントが原因の早期発症OPMDも包括されることを示した。
Saito Y, Nakamura K, Fukuda T, Sugie H, Hayashi S, Noguchi S, Nishino I.
Muscle biochemical and pathological diagnosis in Pompe disease.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Apr 25:jnnp-2022-329085. [Online ahead of print]

論文概要

背景と目的：ポンペ病は、日本では近隣諸国よりも有病率が低いと報告されているが、一方で一部の患者が見落とされている可能性がある。今回、当研究所で筋病理診断を行なったすべての筋生検サンプルを用いて、ポンペ病の有病率の正確さを判断するためにポンペ病についてスクリーニングを行なった。
方法：2015年7月から2018年1月の間に筋病理診断を行なった2408検体全てにおいて10 µmの凍結筋切片を使用して酸性α-グルコシダーゼ（GAA）活性を測定した。また、過去に筋病理学的にPompe病と診断された患者の数を遡及的に評価した。
結果：GAA活性は、以前の乾燥血液スポットスクリーニングの結果と同様に分布した。筋切片を使用して測定されたGAA活性は、筋ブロックを使用して測定された値と相関していた。GAA活性が3nmol/時間/mgタンパク質未満の163人の患者のうち、43人（26％）がGAAにホモ接合性の偽欠損対立遺伝子（p.G576Sおよびp.E689K）を持っていた。遡及的分析では、筋生検によってPompe病と診断された患者の数は、時間の経過とともにゼロに減少した。
考察：本研究結果からは、筋病理はポンペ病を診断するための正確な方法で、ポンペ病のかなりの数の患者が見落とされる可能性は低かった。GAA遺伝子の病的変異はまれであり、大多数は偽欠損対立遺伝子を持っており、本結論をさらに裏付けるものであった。
Nishiyori R, Saito K, Ishibashi M, Matsubara E, Okuhiro K, Takano K, Imadome KI, Takaji R, Nishino I, Nishida H, Daa T, Oki R, Shimizu F, Goto-Umeki M, Goto M, Hatano Y.
A case of orofacial swelling accompanied by sarcoid-like reaction due to chronic active Epstein-Barr virus infection.
Eur J Dermatol. 2022 Apr 1;32(2):277-278.

論文概要

17歳男性、８か月の経過の瞼と唇の腫脹、複視、左下肢の筋痛を主訴に来院した。口唇の生検ではOrofacial granulomatosisが示唆された。長腓骨筋の筋生検ではサルコイドーシスが疑われ、経口ステロイドが30mg/日より開始された。60㎎/日に増量しても顔面・口唇の腫脹や再燃性の発熱が続き、血液検査ではAST、ALT、フェリチンの上昇、血小板減少を認めた。骨髄生検では血球貪食を認め、血中のEBV-DNAの上昇を認めた。フローサイトメトリーで感染細胞がNK細胞であることを確認し、CAEBVの診断に至った。臍帯移植も虚しく、4か月後に患者は死亡した。 CAEBVはEBV感染が契機で生じる稀なT cellやNK cellのリンパ球増殖性障害である。顔面口唇の腫脹と上眼瞼の浮腫はHoagland signとして報告されているが正確なそのメカニズムは分かっていない。顔面・口唇の腫脹の鑑別疾患としてCAEBVを知っておくことは重要である。
Hiramatsu Y, Okamoto Y, Yoshimura A, Yuan JH, Ando M, Higuchi Y, Hashiguchi A, Matsuura E, Nozaki F, Kumada T, Murayama K, Suzuki M, Yamamoto Y, Matsui N, Miyazaki Y, Yamaguchi M, Suzuki Y, Mitsui J, Ishiura H, Tanaka M, Morishita S, Nishino I, Tsuji S, Takashima H.
Complex hereditary peripheral neuropathies caused by novel variants in mitochondrial-related nuclear genes.
J Neurol. 2022 Aug;269(8):4129-4140. Epub 2022 Mar 2.

論文概要

ミトコンドリア病は、臨床的および遺伝的に不均一な多系統障害のグループであり、末梢神経障害は、ミトコンドリア関連の核遺伝子の突然変異との関連で頻繁に説明される。遺伝性末梢神経障害が疑われる患者のミトコンドリア関連核遺伝子の原因となる変異を特定することを目的として本研究が行われた。シャルコー・マリー・トゥース病の原因遺伝子における既知変異の事前スクリーニングで変異が検出されず、臨床的に遺伝性末梢神経障害が疑われる日本人患者において大規模なコホートを行った。167ミトコンドリア関連核遺伝子の解析のため、常染色体潜性または孤発性遺伝形式を呈する247人の患者に対して、全エクソームシークエンシングを実施した。PDHB、MTPAP、HADHB、SUCLA2の4つのミトコンドリア関連核遺伝子について、4人の患者で新規の病原性/病原性変異体を両アレルで検出した。これらすべての患者は、中枢神経系または多系統障害を伴う感覚および運動軸索ポリニューロパチーを呈した。筋病理では、重大なミトコンドリア異常を伴わない軽度の神経病理学的変化を認めた。ミトコンドリア関連核遺伝子の標的スクリーニングは、中枢神経系の機能障害を伴う複雑な遺伝性軸索ポリニューロパチー、または説明のつかない多系統障害の患者に対して考慮されるべきである。
Hama Y, Mori-Yoshimura M, Aizawa K, Oya Y, Nakamura H, Inoue M, Iida A, Sato N, Nonaka I, Nishino I, Takahashi Y.
Myoglobinopathy affecting facial and oropharyngeal muscles.
Neuromuscul Disord. 2022 Jun;32(6):516-520. Epub 2022 Feb 24.

論文概要

ミオグロビノパチーは常染色体顕性遺伝形式をとる稀な疾患であり、成人期に近位筋、体幹筋の筋力低下および様々な程度の心肺機能障害を呈する。ミオグロビノパチーでは、骨格筋や心筋の筋病理所見において、特徴的な筋線維内封入体を認める。今回、我々は、アジアで初のミオグロビノパチーの症例報告を行った。これまでに顔面筋罹患を呈した報告はないが、我々の症例は、口輪筋の筋力低下、舌筋の筋力低下と萎縮を認め、軟口蓋挙上不良、構音障害も認めた。本例は、フィーディングチューブを使用したという点でも初である。発症から18年でNPPVを開始した点からは、高齢発症が緩徐進行性と関連しているのかもしれない。障害筋の選択性、特徴的筋病理所見、進行性の心肺機能障害や嚥下障害がこの疾患の特徴である。
Sano T, Kawazoe T, Shioya A, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Maruo K, Nishino I, Hoshino M, Murayama S, Saito Y.
Unique Lewy pathology in myotonic dystrophy type 1.
Neuropathology. 2022 Apr;42(2):104-116. Epub 2022 Feb 23.

論文概要

レビー小体関連αシヌクレイノパチー（レビー小体病理）は筋強直性ジストロフィー1型(DM1)の患者で報告されてきたが、その存在や頻度等に関する詳細な報告はない。我々は国立精神・神経医療研究センターのブレインバンクに保存されているDM1患者の全ての剖検例を連続して解析した。遺伝学的にDM1と診断確定している32例（59.0±8.7年）を、日本のBrain Bank for Aging Research (BBAR)から抽出されたコントロール症例と比較した。結果、32例の患者のうち11例(34.4%)がレビー小体病理を呈しており、BBARのコントロール症例のレビー病理の頻度（20.1%）より有意に高かった。レビー小体型認知症のガイドラインに従い、末梢自律神経系、側頭極、後頭葉、さらには嗅上皮、脊髄まで拡大して解析した。DM1で観察されたレビー病理は広範囲にわたったが、マクロで黒質の色素脱出が確認されたDM1例は1つもなかった。これはミクロで観察したときに黒質や扁桃体でレビー小体が少なかったことと矛盾しない。DM1でのレビー神経突起やdotsは大脳皮質では非常にまばらで、コントロール症例で観察されたものと異なった。ここでのレビー小体病理は、Braakの脳幹上行仮説や嗅球・扁桃核進展経路説の両方と合致しないものである。この研究はDM1における特異的なレビー小体病理を初めて示したもので、レビー病理での蛋白伝播説の理解に寄与するかもしれない。
Mori-Yoshimura M, Aizawa K, Shigemoto Y, Ishihara N, Minami N, Nishino I, Yoshida S, Sato N, Takahashi Y.
Frontal lobe-dominant cerebral blood flow reduction and atrophy can be progressive in Duchenne muscular dystrophy.
Neuromuscul Disord. 2022 Jun;32(6):477-485. Epub 2022 Feb 21.

論文概要

デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者39名(年齢の中央値：24歳)の脳画像を後方視的に解析した。前頭葉の萎縮がMRI画像では13名中6名、CT画像では32名中20名にみられ、4年後に画像撮影した12名中6名で萎縮が進行していた。またSPECT画像を撮影した18名全員で脳血流が低下していた。DMD患者において、MRI、CT、SPECTは脳の評価に有用であった。
Sehara Y, Tsuchiya K, Nishino I, Sato H, Ando Y.
Resection of Gastric Cancer Remitted Anti-signal Recognition Particle Myopathy.
Intern Med. 2022 Aug 15;61(16):2509-2515. Epub 2022 Feb 1.

論文概要

72歳女性。抗SRP抗体陽性ミオパチーと診断、経口ステロイド内服加療および免疫グロブリン療法を行うも2年間で2回再燃したが、胃癌切除後は3年間寛快を維持した。一般的には抗SRP抗体陽性ミオパチーは悪性腫瘍と関連性は低いと考えられているが、本症例からは、悪性腫瘍の治療により症状が改善する可能性が示唆された。
Vengalil S, Polavarapu K, Preethish-Kumar V, Nashi S, Arunachal G, Chawla T, Bardhan M, Mohan D, Christopher R, Bevinahalli N, Kulanthaivelu K, Nishino I, Faruq M, Nalini A.
Mutation Spectrum of Primary Lipid Storage Myopathies.
Ann Indian Acad Neurol. 2022 Jan-Feb;25(1):106-113. Epub 2022 Feb 1.

論文概要

背景：Lipid storage myopathy (LSM)は治療可能なミオパチーの一群である。診断確定には遺伝子検査が必要で、表現型の異質性を説明する際にも役立つ。本研究の目的はインドの第三次医療機関でみられたLSMの臨床的・遺伝的スペクトラムを解析することである。
方法：LSMが疑われる11人の患者に対して、臨床、生化学、組織病理学的ならびに遺伝学的解析を行った。タンデム質量分析とサンガー法を併用したエクソーム解析を行った。
結果：全患者で運動誘発性の筋痛を認め、進行性もしくは発作性の肢体筋の筋力低下を認めた。発症年齢は10-31歳(平均21±6.7歳)、受診時年齢は14-49歳(平均26.5±9.5歳)であった。変異を同定できたものは、ETFDHが5例、CPT2が3例、FLAD1、ACADVL及びPNPLA2がそれぞれ1例であった。ETFDH変異患者のうち2例で首下がり症候群を認めた。FLAD1変異を有する患者1名で球症状やBeevor徴候を認めた。新規変異を7例で同定した。
結論：本研究は、インドから初めてLSMの遺伝的スペクトラムを報告したものである。運動誘発性の筋痛、肢体筋力低下、脳神経症状や首下がり症候群を呈する患者を診た際にはLSMを考慮すべきである。これらの治療可能な患者を同定するには遺伝学的解析が欠かせない。
Yamazawa H, Takeda A, Izumi G, Komaki H, Nishino I.
Sudden cardiac death prevention in an Emery-Dreifuss muscular dystrophy patient.
Pediatr Int. 2022 Jan;64(1):e15204.

論文概要

若年のEmery-Dreifuss症候群（EDMD）の患者では、心臓突然死予防目的のimplantable cardioverter defibrillator（ICD）導入における適切なタイミングやリードの位置が臨床上問題となる。症例は17歳の女性で、1歳で歩行障害と足関節の拘縮を呈し、2歳で筋生検を施行され筋ジストロフィーが疑われ、遺伝子検査でLMNA遺伝子のc.94_96delを認めEmery-Dreifuss症候群と診断された。心電図でPR間隔延長を認め、11歳でatrioventricular block (AVB)を指摘された。心臓遅延造影MRI検査で造影遅延Late gadolinium enhancement (LGE)が検出された。13歳で二連発心室期外収縮を認め、15歳でnon-sustained ventricular tachycardia (NSVT)が出現した。従来のリスクの層別化では原則16歳未満についてICDの適応はないが、成長曲線からICD適応と考え、ICD植え込みを施行、dual-chamber ICDを植え込んだ。右心室のLGEについては評価できなかったが、右心房と右心室の心内膜内の低電位部位をICD植え込み中に確認した。17歳の時、ventricular fibrillation（VF）を発症し35.5Jのショックで止まった。本患者ではNSVTが起こる以前からPR間隔延長見られていた。最新の致死的不整脈のリスク予測モデルではPR間隔の延長はリスク因子とされている。PR間隔延長を認める成人で、心室の不整脈を認めた患者の80％でLGEが見つかり、心室の不整脈を認めない患者ではLGEが見つかったものはいなかった。そのため本患者はPR間隔延長、LGEを認めたことから、小児であっても致死的不整脈のハイリスクと考えられた。しかしながらLGEを有する患者の右室ペーシングは心機能を弱める傾向があることが報告されており、AVBが増悪する傾向があるEDMD患者へのICD植え込み後は心機能をモニタリングする必要がある。また心内膜の低電位部分へのICD植え込みは、ペーシングの失敗の原因となるため避けるべきである。低電位部位は心筋症を呈している部位と考えられるが、本例のようにLGEが右室で同定できない場合、voltage mappingがペーシング部位を決めるのに有用である可能性がある。本例の検討から16歳未満の患者でもNSVTを認めた場合、PR間隔延長とLGEの存在はICD植え込みの適応を検討してもよいかもしれない。
Fujii K, Hirano M, Terayama A, Inada R, Saito Y, Nishino I, Nagai Y.
Identification of a novel mutation and genotype-phenotype relationship in MEGF10 myopathy.
Neuromuscul Disord. 2022 May;32(5):436-440. Epub 2022 Jan 31.

論文概要

MEGF10の変異により、早発性のミオパチー、深部腱反射消失、呼吸障害、嚥下障害（EMARDD）を来す。最近、筋線維内に複数のミニコアを有し、軽症のEMARDDを有するMEGF10変異例が報告されている。しかし、これまで報告された症例では、明確なコアを有さないものがある。我々は、30歳代から進行性の筋力低下を呈し、66歳で重症呼吸不全を発症した患者が、MEGF10に新規変異p.G739Rを有することを明らかにした。筋病理では明らかなコアはなかった。我々は、現在までに報告されている MEGF10変異症例の臨床的、遺伝的特徴をまとめ、genotype-phenotype correlationを評価した。その結果、少なくとも1つのアレルにミスセンス変異を有する患者は、両アレル性にtruncatedな変異を有する患者よりも、有意に発症年齢が遅いことが示された。
Miyana K, Ishiyama A, Saito Y, Nishino I.
Tulobuterol is a potential therapeutic drug in congenital myasthenic syndrome.
Pediatr Int. 2022 Jan;64(1):e15115.

論文概要

先天性筋無力症候群（CMS）は、神経筋伝達を損なう様々な疾患が含まれたグループで、これまでに30を超える原因遺伝子が特定されている。 DOK7遺伝子は、AGRN-LRP4-MUSK-DOK7経路の重要な構成要素をコードし、神経筋接合部のシナプス構造の形成と維持に関与し、早期発症型CMSに関連している。今回、β2作動薬であるツロブテロールが非常に有効だったCMSの小児症例を報告した。
Fujise K, Okubo M, Abe T, Yamada H, Takei K, Nishino I, Takeda T, Noguchi S.
Imaging-based evaluation of pathogenicity by novel DNM2 variants associated with centronuclear myopathy.
Hum Mutat. 2022 Feb;43(2):169-179. Epub 2021 Dec 19.

論文概要

DNM2遺伝子は中心核ミオパチーの原因遺伝子である。常染色体優性遺伝形式をとる。DNM2遺伝子のバリアントの病原性を評価する方法として、in celluloのT管様構造画像解析方法を確立した。本研究手法は簡便であり、臨床病理情報とも相関した。この方法は特に筋生検を行っていない例で有用であり、正確な早期診断や経過予測に役立つことが期待されます。
Ichimura Y, Konishi R, Shobo M, Inoue S, Okune M, Maeda A, Tanaka R, Kubota N, Matsumoto I, Ishii A, Tamaoka A, Shimbo A, Mori M, Morio T, Kishi T, Miyamae T, Tanboon J, Inoue M, Nishino I, Fujimoto M, Nomura T, Okiyama N.
Reliability of antinuclear matrix protein 2 antibody assays in idiopathic inflammatory myopathies is dependent on target protein properties.
J Dermatol. 2022 Apr;49(4):441-447. Epub 2021 Dec 29.

論文概要

近年、筋炎特異的自己抗体の検出に、その簡便さからline blotting assay (LB) が用いられるようになった。しかし、感度と特異度が低いことが問題である。商業的LBがどの程度正確に抗NXP2抗体を検出できるか評価することを本研究の目的とした。K562細胞溶解液を用いた免疫沈降法とウェスタンブロッティング (IP-WB) で抗NXP2抗体陽性と判断された77検体を用いて解析した。全サンプルにおいて、昆虫の細胞より生成したNXP2リコンビナント蛋白を用いてLB及びIP-WBを行った。それぞれの陽性率を比較したところ、LBでは32例 (41.6%) が偽陰性となり、IP-WBでは11例が陰性となった。細胞溶解液を用いて行ったIP-WBの陽性率は、リコンビナント蛋白を用いて行ったLBやIP-WBと比較して有意に高かった。LBおよびIP-WBで陰性であった11サンプル中3サンプルは、抗体価が高値であった。NXP2リコンビナント蛋白と純粋蛋白を比較すると、SUMOylationに違いが生じていた。結論としては、LBは抗NXP２抗体検出感度が低く、抗体価が低いほど感度が低下した。リコンビナント蛋白と自然蛋白を用いた場合とで差が生じた理由は転写後修飾によるものかもしれない。
Ogasawara M, Eura N, Nagaoka U, Sato T, Arahata H, Hayashi T, Okamoto T, Takahashi Y, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Nakamura A, Shimazaki R, Sano T, Kumutpongpanich T, Minami N, Hayashi S, Noguchi S, Iida A, Takao M, Nishino I.
Intranuclear inclusions in skin biopsies are not limited to neuronal intranuclear inclusion disease but can also be seen in oculopharyngodistal myopathy.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Apr;48(3):e12787. Epub 2021 Dec 28.

論文概要

目的：眼咽頭遠位型ミオパチーはNOTCH2NLC、GIPC1、LRP12の遺伝子のCGGリピートの異常伸長によって発症する（それぞれOPDM_NOTCH2NLC、OPDM_GIPC1、OPDM_LRP12と呼ぶ）。神経核内封入体病(NIID)は皮膚生検で核内封入体を認めることがその診断に重要であり、臨床的にOPDMとは異なるが、NIIDもまたNOTCH2NLCのCGGリピートの異常伸長によって発症する。我々はOPDMやOPDMに似た病理像を呈する筋疾患の患者の皮膚検体でNIIDのような核内封入体を認めるか調査した。
方法：私たちは、p62陽性の核内封入体の頻度を皮膚検体の汗腺、脂肪細胞、線維芽細胞を用いて評価した。対象患者はOPDM_NOTCH2NLCが2例, OPDM_GIPC1が6例、OPDM_LRP12が3例、NIIDが1例、OPMDが1例、封入体筋炎が4例、GNEミオパチーが2例である。
結果：p62陽性の核内封入体はNIID、OPDM_NOTCH2NLCにおいては3つの細胞全てで認められた。OPDM_GIPC1は全6例の患者において、少なくとも1つの細胞で認められ、OPDM_LRP12では3例中1例で全細胞のタイプで核内封入体を認めた。p62陽性の核内封入体はOPMD、封入体筋炎、GNEミオパチーでは認めなかった。
結論：皮膚生検中の核内封入体はNIIDに特異的ではなく、遺伝的に確認された3種類のOPDM全てに認められることから、OPDMの根本的なメカニズムは、原因遺伝子に関係なくNIIDと類似している可能性が示唆された。
Kobayashi T, Nakano T, Ogata H, Sato N, Yamaide F, Yamashita Y, Chikaraishi K, Hino M, Nishino I, Ichimura Y, Okiyama N, Hamada H.
A 10-year-old girl with low-grade B cell lymphoma complicated by anti-nuclear matrix protein 2 autoantibody-positive juvenile dermatomyositis.
Rheumatology (Oxford). 2022 May 30;61(6):e143-e145.

論文概要

抗NXP-2抗体陽性皮膚筋炎は、成人例において悪性腫瘍をしばしば合併することが知られているが、小児例での悪性腫瘍合併例の報告はない。我々は、低悪性度B細胞性悪性リンパ腫を伴った抗NXP-2抗体陽性皮膚筋炎小児例を経験した。約2か月の経過で進行する筋力低下、高CK血症、抗NXP-2抗体陽性、筋病理でみられるperifascicular atrophyや抗MxA抗体陽性線維の存在から皮膚筋炎と診断したが、FDG-PETで頸部・腋窩リンパ節や虫垂に異常な集積を認めた。リンパ節生検により低悪性度B細胞性悪性リンパ腫と診断し、化学療法を行ったところ、リンパ節腫脹は消退し、筋力低下も改善した。小児例であっても抗NXP-2抗体陽性皮膚筋炎を診療する際には、悪性腫瘍合併の可能性を考えるべきである。
Tanboon J, Inoue M, Saito Y, Tachimori H, Hayashi S, Noguchi S, Okiyama N, Fujimoto M, Nishino I.
Dermatomyositis: Muscle Pathology According to Antibody Subtypes.
Neurology. 2022 Feb 15;98(7):e739-e749. Epub 2021 Dec 6.

論文概要

背景と目的：皮膚筋炎患者における皮膚筋炎特異的抗体（DMSA）の発見は、抗体サブタイプ間のさまざまな筋病理学的特徴の認識を高めた。ただし、皮膚筋炎分類の決定的な病理学的基準として、筋束周囲萎縮と筋束周囲のミクソウイルス耐性プロテインA（MxA）の過剰発現のみが含まれていた。本研究ではさまざまなDMSAサブタイプの特徴的な筋病理学的特徴を決定するために、MxA陽性皮膚筋炎の筋病理学的特徴を実証することを目的とした。
方法：2009年1月から2020年12月の間に筋疾患最終診断施設で診断された皮膚筋炎患者の筋病理所見を遡及的にレビューした。MxAの筋発現とDMSAの血清陽性を伴うすべての筋生検を含めた。すべてのDMSAが陰性であるとテストされたMxA陽性筋生検は、血清陰性皮膚筋炎として含めた。 4つの病理領域（筋線維、炎症性、血管、結合組織）に従って層別化した組織学的特徴と、炎症性ミオパチーの診断に一般的に使用される組織化学、酵素組織化学、および免疫組織化学による組織学的特徴を評価した。 54の利用可能な標本の超微細構造研究を実施した。
結果：本研究では合計256人の患者が含まれ、249人の患者が5つのDMSAのうち1つが陽性だった（血清陽性患者：87人の抗TIF1-γ; 40人の抗Mi-2; 29人の抗MDA5; 83人の抗NXP-2;および10人の抗SAE陽性皮膚筋炎）そして、7人の患者が5つのDMSAすべてに対して陰性だった。各DMSAサブタイプの特徴的な筋病理学的特徴は次のとおりだった：抗TIF1-γ抗体における空胞化/細胞質打ち抜き像を伴う筋線維（64.7％、P <.001）およびHLA-ABC染色における筋束周囲の増強（75.9％、P <.001）; 抗Mi-2抗体における顕著な筋線維損傷（スコア4.8±2.1、P <.001）、炎症性細胞浸潤（スコア8.0±3.0、P = .002）、筋束周囲萎縮（67.5％、P = .02）、筋束周囲壊死（52.5％、P <.001）、筋周膜アルカリホスファターゼ活性の増加（70.0％、P <.001）、中枢壊死性末梢再生線維（45.0％、P <.001）、および筋鞘MAC沈着（67.5％、P <.001）; 抗MDA5抗体におけるMxAの散在/拡散染色パターン（65.5％、P <.001）を持ち、筋肉の病理と炎症の特徴が少ない; 抗NXP2抗体における微小梗塞（26.5％、P <.001）; 抗SAE抗体および血清陰性DMにおけるHLA-DR発現（それぞれ50.0％、P = .02および57.1％、P = .02）。
考察：主にMxA発現を包含基準として使用し、皮膚筋炎の包括的な血清学的-病理学的相関について明らかにした。本研究で、DMSAは各サブタイプの異なるメカニズムを示唆する独特の筋病理学的特徴と関連していた。
Yoshioka W, Shimizu R, Takahashi Y, Oda Y, Yoshida S, Ishihara N, Nishino I, Nakamura H, Mori-Yoshimura M.
Extra-muscular manifestations in GNE myopathy patients: A nationwide repository questionnaire survey in Japan.
Clin Neurol Neurosurg. 2022 Jan;212:107057. Epub 2021 Nov 25.

論文概要

GNEミオパチーは筋肉だけの病気ではなく、血小板減少症や睡眠時無呼吸症候群も高頻度に起こしうる病気であること、それらも念頭に置いたフォローアップや病態解明のためのデータ蓄積が必要である。
Ito M, Shima S, Nagao R, Nakano S, Esaka K, Ueda A, Maeda S, Moriya R, Kondo M, Imaizumi K, Noda S, Katsuno M, Nishino I, Watanabe H.
Nemaline Myopathy Initially Diagnosed as Right Heart Failure with Type 2 Respiratory Failure.
Intern Med. 2022 Jun 15;61(12):1897-1901. Epub 2021 Nov 13.

論文概要

ネマリンミオパチーは様々な病型を呈する希少な筋疾患であり、2型呼吸不全や右心不全を惹起することがある。我々は、急性の右心不全と、上気道感染後の呼吸筋麻痺による2型呼吸不全から、恒久的な人工呼吸器管理を要したネブリン遺伝子変異を有するネマリンミオパチー症例を報告する。
Oda S, Mori-Yoshimura M, Oya Y, Sato N, Nishino I, Takahashi Y.
A case of delayed diagnosis of Becker muscular dystrophy due to underlying developmental disorders.
Brain Dev. 2022 Mar;44(3):259-262. Epub 2021 Nov 12.

論文概要

デュシェンヌ型筋ジストロフィーやベッカー型筋ジストロフィーは筋力低下を呈するということはよく知られているが、発達障害を合併する場合があるということはあまり知られていない。広汎性発達障害のため、引きこもりとなり、適切な診療を受けることなく、41歳になってようやくベッカー型筋ジストロフィーと診断された症例を報告する。本症例は歩行不能となる以前に発達障害の症状を呈しており、発達障害の鑑別としてベッカー型筋ジストロフィーも念頭に置く必要があると考えられた。
Mori-Yoshimura M, Kimura A, Tsuru A, Yajima H, Segawa K, Mizuno K, Oya Y, Noguchi S, Nishino I, Takahashi Y.
Assessment of thrombocytopenia, sleep apnea, and cardiac involvement in GNE myopathy patients.
Muscle Nerve. 2022 Mar;65(3):284-290. Epub 2021 Nov 12.

論文概要

GNEミオパチーは血小板減少を生じることがあり、ITPでなくシアル酸代謝によるものと思われる。また自然歴をフォローしていたら、何故か睡眠時無呼吸が多く、咽頭付近の筋に問題があるのかもしれない。
Munot P, McCrea N, Torelli S, Manzur A, Sewry C, Chambers D, Feng L, Ala P, Zaharieva I, Ragge N, Roper H, Marton T, Cox P, Milev MP, Liang WC, Maruyama S, Nishino I, Sacher M, Phadke R, Muntoni F.
TRAPPC11-related muscular dystrophy with hypoglycosylation of alpha-dystroglycan in skeletal muscle and brain.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Feb;48(2):e12771. Epub 2021 Nov 11.

論文概要

TRAPP(transport protein particle)複合体の一つのサブユニットであるTRAPPC11は、複合体の維持や小胞体から小胞体ゴルジ中間区画への膜輸送において重要な分子である。TRAPPC11変異患者では筋力低下や脳、肝、骨格、眼の異常など多様な症状が報告されている。本研究では、5例の早発性TRAPPC11関連筋ジストロフィー患者において、全例で筋病理による評価を行い、うち１例では剖検による脳病理所見を、他の１例では膜輸送解析を行い報告した。全例で幼児期に筋力低下、運動発達遅滞や血清CK上昇を認めた。さらに特徴的な所見として、白内障、肝疾患、知的障害、心筋症、運動異常症や脳の構造異常を認めた。筋病理では全例でジストロフィー様変化を認め、αDGの低グリコシル化やジストロフィン関連複合体蛋白の様々な程度の減少を認めた。膜輸送解析では、ゴルジ輸送障害を認めた。剖検による神経病理学的所見は、小脳萎縮、顆粒細胞の低形成、プルキンエ細胞の消失・変性や樹状突起のジストロフィー、プルキンエ細胞や歯状核ニューロンにおけるαDG発現低下、ニューロン移行障害の欠損を認めた。これらの結果より、TRAPPC11の劣性変異はαDGの低グリコシル化を伴う筋ジストロフィーとの関連が示唆された。小脳の構造異常を初めて報告したが、その所見はPMM2-CDG(-congenital disorders of glycosylation)のようなN-linked CDGで報告されている神経病理所見と類似しており、複数のグリコシル化経路の異常を示唆するものであった。
Masuzawa R, Takahashi K, Takano K, Nishino I, Sakai T, Endo T.
DA-Raf and the MEK inhibitor trametinib reverse skeletal myocyte differentiation inhibition or muscle atrophy caused by myostatin and GDF11 through the non-Smad Ras-ERK pathway.
J Biochem. 2022 Jan 7;171(1):109-122.

論文概要

ミオスタチン(Mstn)とGDF11は筋萎縮に関わる重要な因子である。TGF-βスーパーファミリーはSmadシグナリングだけでなく、Ras作動性ERK経路のような非Smadシグナリングも活性化する。これまで非Smad Ras-ERK経路(Raf-MEK-ERKリン酸化カスケード)の筋萎縮やサルコペニアへの関与は明らかになっていなかった。我々は、MstnやGDF11はともに筋細胞の分化を阻害するが、MEKインヒビターU0126あるいはトラメチニブはDA-Rafの発現を促進させ、筋分化阻害作用を元に戻すことを示した。また、マウスにトラメチニブを注入したところ筋線維のサイズは増大し筋萎縮から回復して、トラメチニブが筋でのERKの活動を抑制するのを確認した。この結果からMstn/GDF11によるRas-ERK経路が、筋萎縮にいたる筋細胞の分化や筋の再生を阻害する役割を果たしていることが示唆された。トラメチニブや類似の薬剤はサルコペニアや悪液質に効果的であるかもしれない。
Sano Y, Ota S, Oishi M, Honda M, Omoto M, Kawai M, Okubo M, Nishino I, Kanda T.
A Japanese Patient with Hereditary Myopathy with Early Respiratory Failure Due to the p.P31732L Mutation of Titin.
Intern Med.2022 May 15;61(10):1587-1592.Epub 2021 Oct 19.

論文概要

Hereditary myopathy with early respiratory failure（HMERF）はtitin遺伝子（TTN）の変異によって生じ，早期からの呼吸不全を特徴とする筋原線維性ミオパチーである．今回titin遺伝子のp.P31732L変異をヘテロ接合性に有し、呼吸不全だけでなく、筋力低下を呈した症例を経験したので報告する。
Miyahara H, Okiyama N, Okune M, Konishi R, Miyamoto M, Hara M, Iwabuchi A, Takada H, Nishino I, Nomura T.
Case of anti-nuclear matrix protein 2 antibody-positive juvenile dermatomyositis preceded by linear cutaneous lupus erythematosus on the face.
J Dermatol. 2022 Jan;49(1):e18-e19. Epub 2021 Oct 8.

論文概要

線状皮膚エリテマトーデス(LCLE)発症3年後に抗NXP抗体陽性の皮膚筋炎(DM)を発症した小児例を経験したので報告する。LCLE後にDMを発症した例は本例が初めての報告だが、これまで円板状エリテマトーデスや皮膚エリテマトーデス発症後6-8年後にDMを発症した例は報告されており、皮膚限局の自己免疫疾患がDMの発症に先行しうることが示唆された。
Munekane A, Ohsawa Y, Fukuda T, Nishimura H, Nishimatsu SI, Sugie H, Saito Y, Nishino I, Sunada Y.
Maximal Multistage Shuttle Run Test-induced Myalgia in a Patient with Muscle Phosphorylase B Kinase Deficiency.
Intern Med. 2022 Apr 15;61(8):1241-1245. Epub 2021 Oct 5.

論文概要

ホスホリラーゼbキナーゼ（PHK）欠損症は、PHKのαMサブユニットをコードするPHKA1遺伝子の変異によって引き起こされるまれな代謝性ミオパチーである。16歳の少年は、最大酸素消費量の向上を目的としたマルチステージ20mシャトルランテストの最大運動時に筋肉痛が出現した。虚血下前腕運動負荷試験では正常所見であったが、筋病理で筋膜下にグリコーゲンの蓄積を認めた。本例は、PHKA1遺伝子に新規の微小挿入変異を持ち、その結果、C末端近傍のαMサブユニットが早期に終了した。以前に報告された症例と比較して、PHK酵素活性の低下は比較的穏やかだった。
Kabeya Y, Okubo M, Yonezawa S, Nakano H, Inoue M, Ogasawara M, Saito Y, Tanboon J, Indrawati LA, Kumutpongpanich T, Chen YL, Yoshioka W, Hayashi S, Iwamori T, Takeuchi Y, Tokumasu R, Takano A, Matsuda F, Nishino I.
Deep convolutional neural network-based algorithm for muscle biopsy diagnosis.
Lab Invest. 2022 Mar;102(3):220-226. Epub 2021 Oct 2.

論文概要

筋生検サンプルの組織病理学的評価は筋疾患の分類と診断に不可欠であるが、経験豊富な専門家や病理学者の数は限られている。人工知能などの新技術により医療の到達範囲の改善が期待されているが、トレーニングデータセットの可用性が限られているため、筋疾患などの希少疾患での使用は非常に挑戦的な試みである。このギャップに対処するために、深い畳み込みニューラルネットワーク（CNN）に基づくアルゴリズムを開発し、CNNをトレーニングするために国立神経精神医学センターに保存されている1400例のヘマトキシリンおよびエオジン染色の病理スライド4041枚の高顕画像を収集した。今回訓練されたアルゴリズムは、特発性炎症性ミオパチーと遺伝性筋疾患を0.996のROC曲線下面積（AUC）で区別し、限られた疾患と条件下で9人の医師が行う筋病理診断よりも優れた感度と特異性を達成した。さらに、平均AUCが0.958の特発性炎症性ミオパチーの4つのサブタイプを正常かつ正確に分類し、平均AUCが0.936の遺伝性筋疾患の7つのサブタイプを分類した。また、アルゴリズムによる予測と7人の医師との類似性を可視化技術で検証する手法を確立し、予測の妥当性を明らかにした。これらの結果は、アルゴリズムの信頼性をサポートし、本アルゴリズムが臨床現場で直接使われる見込みがあることを示している。
Saito M, Ogasawara M, Inaba Y, Osawa Y, Nishioka M, Yamauchi S, Atsumi K, Takeuchi S, Imai K, Motobayashi M, Misawa Y, Iida A, Nishino I.
Successful treatment of congenital myasthenic syndrome caused by a novel compound heterozygous variant in RAPSN.
Brain Dev. 2022 Jan;44(1):50-55. Epub 2021 Sep 23.

論文概要

背景：先天性筋無力症候群（CMS）は筋力低下を特徴とし、35以上の異なる遺伝子の変異によって引き起こされる、臨床的・遺伝学的にheterogeneousな神経筋疾患である。CMSの患者は治療可能な一群と見過ごされるべきではない。しかしながら、CMSの診断は疾患の重症度と疾患の経過において幅広く多様性があるためしばしば困難である。
症例：症例は5歳男児で、特記すべき家族歴はなし。全身性の高度の筋緊張低下、筋力低下、呼吸不全、奇形および多発性関節拘縮症を伴い出生した。筋生検にてtype 1 fiber predominanceを認めたことから先天性ミオパチーが疑われた。しかし、4歳時にエドロホニウム塩化物により改善する眼瞼下垂と眼球運動障害が判明し、反復刺激試験で複合活動電位の減衰を認め、先天性筋無力症候群と診断された。全エクソーム解析で、RAPSN遺伝子に複合ヘテロのミスセンスバリアント [c.737C > T (p.A246V)]とイントロンへの挿入の新規バリアント[c.1166 + 4_1166 + 5insAAGCCCACCAC] が同定された。RT-PCR解析では、骨格筋サンプルでexon 7のスキッピングが確認され、イントロン部挿入のバリアントが病的であることが示された。患児の筋無力症状はピリドスチグミンで大いに改善した。
結論：エクソーム解析でCMSの診断が立証され、RT-PCRではRAPSN遺伝子のexon7スキッピングが新規のイントロン部挿入により引き起こされることが明らかになった。この症例で明らかになった遺伝情報は、CMSの診断や治療のためのツールのコレクションに加えられるべきである。
Crowe KE, Zygmunt DA, Heller K, Rodino-Klapac L, Noguchi S, Nishino I, Martin PT.
Visualizing Muscle Sialic Acid Expression in the GNED207VTgGne-/- Cmah-/- Model of GNE Myopathy: A Comparison of Dietary and Gene Therapy Approaches.
J Neuromuscul Dis. 2022;9(1):53-71.

論文概要

GNEミオパチーはGNE遺伝子の部分的な機能喪失変異による稀な成人発症の封入体ミオパチーである。GNE遺伝子はシアル酸生合成に必要なウリジン二リン酸-N-アセチルグルコサミン(UDP-GlcNAc)エピメラーゼ/マンノース6-キナーゼをコードしている。GNE遺伝子変異は多くの組織でシアル酸の減少をもたらすが、病態が骨格筋に限局するメカニズムはよくわかっていない。GNEミオパチーで障害を受けた骨格筋において、シアル酸濃度を維持する治療的手段として何が最適なのかは不明である。GNEミオパチーに対する食事療法や遺伝子治療の効果を評価することを目的として、経口投与された主要なシアル酸の一つであるN-glycolylneuraminic acidを可視化できるモデルマウス (Cmah-deficient GNED207V　TgGne−/− )を用いて研究を行った。結果として、Neu5Gc含有糖タンパクに富む食事療法は、GNEミオパチーモデルマウスの筋においてNeu5Gc発現に有効ではなかった。一方で高容量のNeu5Gc単独経口投与やウイルスベクターを用いたGNE遺伝子治療は有効であった。抗Neu5Gc抗体による免疫染色はレクチン染色やHPLC解析より大きな変化を示したことからシアル酸の発現をみる手段としては、従来法より高感度なのかもしれない。
Kawazoe T, Tobisawa S, Sugaya K, Uruha A, Miyamoto K, Komori T, Goto YI, Nishino I, Yoshihashi H, Mizuguchi T, Matsumoto N, Egawa N, Kawata A, Isozaki E.
Myoclonic Epilepsy with Ragged-red Fibers with Intranuclear Inclusions.
Intern Med. 2022 Feb 15;61(4):547-552. Epub 2021 Aug 24.

論文概要

臨床的、病理学的所見ともにmyoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF)と考えられる症例において、新規のミトコンドリア遺伝子変異 (tRNAcys , homoplasmic m.5820C>A) を同定した1例を報告した。本症例の皮膚生検では核内にp62の蓄積を認めた。このような核内封入体は神経核内封入大病(NIID)や脆弱X関連振戦/失調症候群(FXTAS)でも認められうることからNOTCH2 NLC遺伝子やFMR1遺伝子の解析を行ったが変異は同定されなかった。全エクソーム解析も行ったが疾患の原因となるようなバリアントは同定されなかった。本症例のバリアントはミトコンドリアtRNAの構造上、重要な部位におけるものであることなどから、疾患発症の原因と考えた。
Ichimura Y, Konishi R, Shobo M, Inoue S, Okune M, Maeda A, Tanaka R, Kubota N, Matsumoto I, Ishii A, Tamaoka A, Shimbo A, Mori M, Morio T, Kishi T, Miyamae T, Tanboon J, Inoue M, Nishino I, Fujimoto M, Nomura T, Okiyama N.
Anti-nuclear matrix protein 2 antibody-positive inflammatory myopathies represent extensive myositis without dermatomyositis-specific rash.
Rheumatology (Oxford). 2022 Mar 2;61(3):1222-1227.

論文概要

目的：筋炎特異自己抗体（MSAs）は特発性炎症性筋疾患（IIMs）の臨床病型を明確に特徴づけている。抗NXP2抗体は小児/成人皮膚筋炎で見いだされた筋炎特異自己抗体であり、皮下の石灰化、皮下浮腫や内臓の悪性腫瘍の高リスクと関連していると報告されてきた。この研究は抗NXP-2抗体陽性炎症性筋疾患の臨床的な特徴の詳細を明らかにすることを目的とする。
方法：76人の抗NXP-2抗体陽性患者を対象とした多施設後方視的観察研究である。抗体は免疫沈降法とウェスタンブロッティングを用いた血清学的アッセイを介して検出された。患者は炎症性筋疾患の連続した162人の日本人患者から選ばれた。
結果：抗NXP2抗体陽性炎症性筋疾患のコホートは29人の小児患者と47人の成人患者を含んだ。27人（35.5%）の患者は皮膚筋炎に特徴的な皮膚症状（ヘリオトロープ疹やゴットロンサイン/丘疹）を伴わない多発筋炎の病型の患者であった。これは小児より成人でより一般的であった（48.9% vs 15.8%、P < 0.01）。9人（11.8%）の患者は皮下の石灰化を呈し、20人（26.3%）の患者は皮下浮腫を伴っていた。加えて、このコホートでは遠位筋の筋力低下を呈した患者の割合は高値であった（36人（47.4%））。成人患者は一般人口より高確率で悪性腫瘍を認めた（悪性腫瘍の年齢調整罹患率：22.4）。
結論：皮膚症状のない皮膚筋炎を含む抗NXP-2抗体陽性特発性炎症性筋疾患は、非典型な皮膚症状と広範囲な筋症状で特徴づけられる。

研究業績 (Updated October 31, 2022)

国際学術誌に掲載された主な論文

2022年

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