私たちの研究成果

研究業績 (Updated September 11, 2025)

[ 2025年・2024年・2023年・2022年・2021年・2020年・2019年・2018年・2017年・2016年・2015年・2014年・2013年・2012年・2011年・2010年・2009年・2008年・2007年・2006年・2005年・2004年・2003年・2002年・2001年・2000年以前 ]

国際学術誌に掲載された主な論文

2025年

Yoshioka W, Noguchi S, Nishino I.
Molecular genetics and therapeutic development for GNE myopathy.
J Hum Genet. 2025 Sep 5. [Online ahead of print]（総説）

論文概要

GNEミオパチーは、GNE遺伝子の変異を原因とする常染色体潜性遺伝形式の進行性遠位型ミオパチーである。GNEはシアル酸生合成の律速酵素であり、シアル酸欠乏が筋萎縮や筋力低下の主因である。原因バリアントの多くはミスセンス変異だが、近年ではコピー数変異やイントロン深部、プロモーター領域の異常も同定されており、遺伝学的診断の精度が向上している。さらに、遺伝子型と表現型の関連や骨格筋以外の症状についても新たな知見が得られている。日本ではシアル酸徐放錠が承認されており、海外ではManNAcやシアリル乳糖の臨床試験が進んでいる。本稿では、GNEミオパチー診断と治療に関する最近の進歩を概説する。
Saito Y, Nishino I.
Disease-specific genetic diagnostic strategies for muscle diseases unresolved by short-read sequencing.
J Hum Genet. 2025 Aug 26. [Online ahead of print]（総説）

論文概要

近年、筋疾患の遺伝学的診断において、全エクソームシーケンスおよび全ゲノムシーケンスがますます応用されてきている。しかし、標準的なショートリードシークエンスでは、デュシェンヌ型/ベッカー型筋ジストロフィー（DMD/BMD）、顔肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）、眼咽頭型筋ジストロフィー（OPMD）、眼咽頭遠位型筋ジストロフィー（OPDM）などの一部の遺伝性筋疾患においては、病原性変異が検出できない場合がある。本レビューでは、これらの疾患に対する遺伝学的診断アプローチを概説し、特に遺伝子診断のための新規解析手法に焦点を当てた。
Kobayashi T, Yamazawa T, Kurebayashi N, Konishi M, Tanihata J, Sugihara M, Miki Y, Noguchi S, Inoue YU, Inoue T, Sakurai T, Murayama T.
RyR1-mediated Ca2+-induced Ca2+ release plays a negligible role in excitation-contraction coupling of normal skeletal muscle.
Proc Natl Acad Sci USA. 2025 Aug 26;122(34):e2500449122. Epub 2025 Aug 21.

論文概要

骨格筋筋小胞体に存在する１型リアノジン受容体は、脱分極誘導だけでなく、カルシウム誘導性にカルシウムを細胞内に放出する。しかしながら、このカルシウム誘導性のカルシウム放出については、生理学的な意義が解明されていなかった。これを明らかにするため、１型リアノジン受容体のカルシウム結合位置に変異を入れたマウスを作製した。驚くべきことに、このマウスは運動能力や筋収縮に関して何ら異常は示さなかった。しかし、麻酔薬で引き起こされる悪性高熱症や熱中症に対しては耐性を示した。以上のことから、１型リアノジン受容体によるカルシウム誘導性のカルシウム放出は、正常の骨格筋の生理機能ではほとんど働いていないが、疾患における異常活性化に関してはリスク因子であることが示唆された。
Ueda NK, Mimaki M, Ito S, Murakami A, Yokoi S, Nishino I, Katsuno M, Goto YI.
A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNA^Glu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia.
J Hum Genet. 2025 Aug 6. [Online ahead of print]

論文概要

慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）は、ミトコンドリアDNA（mtDNA）における単一欠失、点変異、または複数欠失によって引き起こされる進行性眼瞼下垂および眼筋麻痺を特徴とするミトコンドリア病である。点変異の多くはtRNA遺伝子に生じる。本研究では、CPEOに関連する新規tRNAGlu遺伝子変異を報告する。症例は45歳男性で、眼瞼下垂と外眼筋麻痺を呈したが、乳酸値や自己抗体を含む血液検査結果は正常であった。CPEOが疑われ、筋組織病理学的検査、mtDNAシークエンシング解析、PCR解析、およびragged-red fiber（RRF）と非RRF間の変異負荷を比較するための単一筋線維解析が実施された。病理学的検査では、COX陰性のRRFが散在していた。ミトコンドリアDNA（mtDNA）の欠失は認められなかった。mtDNAシークエンシング解析により、tRNAGlu遺伝子に新規変異m.14677 T > Cが同定され、サンガー法によるシークエンシングでは筋組織におけるヘテロプラスミー率が45%であった。単一筋線維解析では、RRFsにおけるm.14677 T > C変異負荷（中央値88.1%、範囲25.3–92.8%、n=6）が非RRFs（中央値17.1%、範囲3.5–85.9%、n=5）より有意に高かった（P=0.03）。RRFにおける高い変異負荷、ミトコンドリア病の病理学的所見、および進化的に保存された部位での変異の存在に基づき、tRNAGlu遺伝子の新規変異であるm.14677 T > CがCPEOの原因であると結論付けた。特にtRNA遺伝子内の変異を評価する上で、筋組織の生化学的・組織病理学的検査と単一筋線維解析を組み合わせることは、有用な手法である。
Tsujihata T, Miyake H, Iwai-Kanai E, Sumiyoshi S, Kubo T, Nishino I, Hatta K.
A Case of Microscopic Polyangiitis Initially Suspected of Being Anti-synthetase Syndrome.
Intern Med. 2025 Jul 24. [Online ahead of print]

論文概要

抗合成酵素症候群(ASS)は抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体（例：抗Jo-1抗体）と関連する自己免疫疾患である。しかし、抗体陽性だけでは診断に十分とは言えず、他疾患との症候の重なりにより誤診に至る可能性がある。本研究では、抗Jo-1抗体陽性および筋力低下のため当初ASSが疑われた69歳女性の症例を示す。多発単神経炎、紫斑、半月体形成性腎炎、MPO-ANCA陽性より顕微鏡的多発血管炎（MPA）と診断した。抗Jo-1抗体は偽陽性となることがある。本症例は、抗体検査のみに依存せず、包括的な評価の重要性を示す。
Schiava M, Parkhurst Y, Henderson M, Polvikoski T, Valtcheva MV, Nishino I, Inoue M, Nishimori Y, Saito Y, Stojkovic T, Villar-Quiles RN, Romero NB, Evangelista T, Malfatti E, Souvannanorath S, Pegoraro E, Riguzzi P, Monforte M, Bortolani S, Torchia E, Sabatelli M, Tasca G, Straub V, Marini-Bettolo C, Guglieri M, Cetin H, Gelpi E, Klotz S, De Bleecker JL, Alonso-Jimenez A, Baets J, De Ridder W, De Jonghe P, Claeys KG, Thal DR, Bevilacqua JA, Luo S, Zhu W, Lin J, Papadimas G, Papadopoulos C, Zamba-Papanicolaou E, Xirou S, Pal E, Rodolico C, Kostera-Pruszczyk A, Kierdaszuk B, Kaminska A, Muelas N, Vilchez JJ, Domínguez-González C, Hernandez-Lain A, Alonso-Perez J, Nedkova-Hristova V, Aledo C, Oldfors A, Badrising UA, Kushlaf H, Lloyd TE, Ikenaga C, Alfano LN, Quinn CC, Walk D, Vorgerd M, Weihl C, Olivé M, Diaz-Manera J.
Muscle Biopsy Findings in Valosin-Containing Protein Multisystem Proteinopathy.
Neurol Genet. 2025 Jul 16;11(4):e200265. eCollection 2025 Aug.

論文概要

背景および目的：Valosin Containing Protein（VCP）関連多系統病態（VCP-MSP）は、進行性の常染色体顕性疾患であり、VCP遺伝子の病原性変異によって引き起こされ、臨床的には異質な表現型を呈する。筋生検所見は特徴的だが、特異的な所見とは言い難い。本研究では、VCP関連筋病理学を包括的に分析し、臨床的表現型、遺伝的変異、および疾患進行との相関を探索した。
方法：VCP遺伝子に病原性または可能性のある病原性変異を有する成人で、VCP多施設国際研究に登録された患者の筋生検画像およびデータを後ろ向きに収集した。生検データは「筋生検報告のための共通データ要素」に基づき標準化され、標本の所見の変動は、生検部位、発病からの経過時間、最も一般的なVCP遺伝子変異4種類、および臨床表現型に基づき分析された。
結果：112例の筋生検が対象となった。対象者の大半は男性（66.0%）で、平均年齢は53.3歳（SD 10.0）、平均疾患期間は6.5年（SD 4.5）であった。最も頻度の高いVCP変異はc.464G>A（p.Arg155His）（18.8%）であり、臨床的表現型ではミオパチー症状のみ（37.5%）、骨パジェット病を伴うミオパチー（17.9%）、運動ニューロン障害を伴うミオパチー（13.4%）が最も多かった。生検部位としては外側広筋が最も多く（34.8%）、91%が開放筋生検であった。組織病理学的所見としては、萎縮筋線維（87.5%）、縁取り空胞（72.3%）、内筋鞘線維症（58.0%）、およびタンパク質凝集体（51.8%）が確認され、主にp62（60.3%）およびVCP（36.2%）が陽性であった。変性病変と脂肪繊維置換および萎縮筋線維が33.3%の生検筋で観察され、臨床表現型による頻度差は認められなかった。最も一般的なVCP遺伝子変異4種類における生検所見に差異は見られなかったが、c.277C>T（p.Arg93Cys）の患者12例では変性所見が欠如していた。30例のMRIデータでは、これらの変性所見に対応する脂肪ポケットとSTIR高信号が42.9%の患者で炎症浸潤と相関していた。臨床表現型、生検、および神経生理学的所見の一致は49.4%の症例に見られ、顕著な異質性が示唆された。
議論：VCP-MSPの筋生検は、臨床表現型、年齢、進行に関係なく、縁取り空胞およびp62/VCP陽性封入体を特徴とするミオパチーまたは混合パターンを一貫して示す。中には空胞を欠くものもあり、診断が困難となる場合がある。臨床的、神経生理学的、筋生検所見の不一致は、VCP-MSPの診断を考慮する必要性を示唆しており、検出および管理の改善に寄与する可能性がある。
Nakamura K, Ortuste-Quiroga HP, Horii N, Fujimaki S, Moroishi T, Nakayama KI, Hino S, Saito Y, Nishino I, Ono Y.
Iron supplementation alleviates pathologies in a mouse model of facioscapulohumeral muscular dystrophy.
J Clin Invest. 2025 Jul 1;135(17):e181881. eCollection 2025 Sep 2.
Elrefaei E, Yamazaki S, Yazawa I, Takahashi Y, Ito N, Hayashiji N, Nishida Y, Nishino I, Takashima S, Shintani Y.
LSMEM2, Localized at the Neuromuscular Junction, Modulates Mitochondrial Integration in Skeletal Muscles.
FASEB J. 2025 Jun 30;39(12):e70609.

論文概要

AMPK（Adenosine monophosphate-activated protein kinase）は代謝調節に加えて、特定の基質をリン酸化する役割が知られている。近年、心臓でAMPKの新規基質としてLSMEM2を同定した。LSMEM2は骨格筋でも発現しており、特に神経筋接合部（NMJ）に局在していた。LSMEM2ノックアウトマウスでは骨格筋の発生や構造に異常は見られなかった。一方、LSMEM2の過剰発現は管状凝集体の形成と機能異常を引き起こした。RNAシーケンス解析では、ミトコンドリアの酸化的リン酸化および小胞輸送関連遺伝子の発現が上昇していた。さらには、LSMEM2を過剰発現させた骨格筋において、腫大したサブサルコレンマミトコンドリアの蓄積が認められた。これらの結果より、LSMEM2は骨格筋疾患の病態形成に関与する可能性が示唆された。
Kato D, Sato Y, Mitsunaga K, Aoyama H, Okiyama N, Nishino I, Tomiita M, Inoue Y.
Pediatric immune-mediated necrotizing myopathy with anti-SRP antibodies targeting 19, 68, and 72 kda subunits.
Pediatr Rheumatol Online J. 2025 Jun 19;23(1):67.

論文概要

小児の免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）はまれで重篤な炎症性筋疾患である。成人IMNMでは非54kDaサブユニットのSRP抗体の例が報告されている。本稿では若年性皮膚筋炎（JDM）と診断され後にSRP陽性IMNMと診断した一例を報告する。症例は9歳の日本人女児。5歳頃から筋力低下。蝶形紅斑とヘリオトロープ疹を認め検査ではCKの上昇、筋力低下と筋萎縮が認られた。MRI STIR画像で軽度の高信号が認められた。筋生検では壊死再生線維を認め、免疫組織化学染色では、HLA-ABCの軽度発現とMAC沈着がみられた一方で、MxAの発現は認められなかった。筋炎特異的自己抗体（MSA）に対するELISA検査は陰性だった。抗体陰性の若年性皮膚筋炎と診断された。治療抵抗性であり治療前血清を用いた解析では、SRPサブユニットに対する測定アッセイにより、19, 68, 72 kDaサブユニットの抗体が陽性であった。診断はSRP陽性IMNMとなった。シクロホスファミド静注療法により症状は改善、プレドニゾロン（0.12 mg/kg/日）、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムスで安定している。IMNMは一般的に皮膚症状を欠くが、小児IMNMでは臨床像が複雑になることがある。JDM治療に反応不良であり、筋生検所見などから最終的にIMNMと診断した。ELISAやラインブロット法などの検査では72, 68, 54, 19, 14, 9 kDaのサブユニットでは検出できないことがある。54kDaサブユニット単独を標的とするアッセイによる抗SRP抗体の検出感度は82–88%にとどまる。多項目同時測定アッセイにより、SRP陽性IMNMと診断した。初回の自己抗体検査が陰性であっても難治性の筋力低下を呈する小児患者においてはIMNMを鑑別診断として考慮すべきであることを示す。そして正確な診断のためには包括的な自己抗体の探索が必要である。
Miyata A, Shijo T, Izumi R, Yamazaki E, Sugeno N, Suzuki N, Nishino I, Asano Y, Aoki M.
An HTLV-1 carrier with sporadic late-onset nemaline myopathy accompanied by skin lesions indicating indolent adult T-cell leukemia/lymphoma and Sjögren's syndrome: a case report and literature review.
Neuromuscul Disord. 2025 Jul;52:105417. Epub 2025 Jun 13.

論文概要

孤発性成人発症型ネマリンミオパチー（SLONM）は稀な後天性筋疾患である。今回、HTLV-1キャリアである60歳の女性において、SLONM、慢性成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）、およびシェーグレン症候群（SS）が共存する稀な症例を報告した。患者は亜急性の近位筋力低下および胸部紅斑を呈し、筋生検において血管周囲炎と萎縮筋線維内のネマリン小体の蓄積が認められた。皮膚生検により慢性ATLが示唆され、特異的自己抗体の解析および唾液腺生検によりSSの診断が確定した。HTLV-1感染細胞の特異的マーカーであるFoxP3とCCR4を発現するCD4陽性T細胞は、3つの組織すべてで観察された。患者の筋症状および皮膚症状は、ステロイド治療により良好に改善した。本例は、HTLV-1の潜在感染および再活性化がSLONMの発症および進行に関連している可能性があることを示唆するものである。論文内ではさらに、異なる病因に基づくSLONMの臨床病理学的特徴をレビューし、この稀な疾患に関する貴重な知見を提供した。
Kulsirichawaroj P, Chanvanichtrakool M, Wattanadilokchatkun P, Pho-Iam T, Limwongse C, Likasitwattanakul S, Boonyapisit K, Sanmaneechai O, Nishino I, Shotelersuk V, Han J, Zuchner S.
Next-generation sequencing for pediatric-onset neuromuscular disorders unresolved by conventional diagnostic methods.
Pediatr Res. 2025 Jun 10. [Online ahead of print]

論文概要

本研究は、タイ・マヒドン大学シリラート病院を中心に実施され、当研究室を含む国際共同研究機関の協力のもと、従来の検査で診断に至らなかった小児発症の神経筋疾患135例を対象に、次世代シーケンシング（NGS）による遺伝子パネル検査またはエクソーム解析を行い、その診断率と臨床的意義を評価した。全体の診断率は69.6％であり、遺伝性筋疾患（70.7％）、遺伝性ニューロパチー（63.3％）、先天性筋無力症候群（90.0％）の診断に寄与した。診断結果は87.2％の症例で診療に直接的な影響を与え、診断の修正、治療選択、侵襲的検査の回避、家族計画への応用などに貢献した。東南アジア特有の変異も複数見出され、地域固有の遺伝的背景の重要性が示された。本研究は、NGSの早期導入が診断精度と患者ケアの質を高めることを強く支持するものである。
Mukasa R, Ogata S, Kiyosawa N, Shibutani T, Kashimoto Y, Watanabe K, Kusama M, Takizawa H, Sato N, Nishino I, Mori-Yoshimura M.
LAG3 Is Expressed on Muscle-Infiltrating Cytotoxic T Cells, but Scarce on Circulating T Cells, in Patients With Inclusion Body Myositis.
Muscle Nerve. 2025 Sep;72(3):443-449. Epub 2025 Jun 9.

論文概要

準備中
Ohira M, Takao M, Nishino I.
Crossed Facial Muscle Atrophy in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy.
Ann Neurol. 2025 Jul;98(1):199-200. Epub 2025 May 27.

論文概要

交差性顔面筋萎縮を有する顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）1型の報告．症例は54歳女性．若年時から走行や筋力トレーニングが困難であり，50歳頃から上腕の筋萎縮と筋力低下が進行した．神経学的検査では，近位筋優位の左右非対称な四肢筋力低下，両側の翼状肩甲，左前頭筋の萎縮を認めた．右側の鼻唇溝は左側よりも浅く，安静時の顔と比較して顔面下部の筋肉の萎縮を認めた．さらに，舌の右側にも萎縮を認めた．遺伝子検査では4q35のD4Z4リピートが4回と減少しており，FSHD1型と診断された．非対称性顔面筋萎縮はFSHDの特徴として知られており，舌の萎縮も報告されている．しかし，FSHDにおける非対称性舌萎縮の側方性については，これまで報告がない．本症例で認めた交差性顔面半身萎縮（片側顔面萎縮と対側舌萎縮）は極めて稀な所見であり，遺伝子診断前に一次鑑別診断としてFSHDを疑う際の貴重な臨床的手がかりとなる．
Hama Y, Sano T, Oya Y, Matsumoto C, Nakayama Y, Saito Y, Iida A, Shibuya M, Saito Y, Nishino I, Takahashi Y, Takao M.
Two Brothers With ADSS1 Myopathy: A Report of Clinical, Radiological, and Autopsy Findings.
Neuropathology. 2025 Aug;45(4):e70008. Epub 2025 Apr 30.

論文概要

ADSS1ミオパチーは、以前はアデニルコハク酸合成酵素様1（ADSSL1）ミオパチーとして知られていたが、ADSS1遺伝子（アデニルコハク酸合成酵素1）のバリアントによって引き起こされる常染色体潜性遺伝性の筋疾患である。ADSS1ミオパチーは、四肢筋力低下だけでなく、呼吸筋力低下や心筋症を合併する。今回、ADSS1ミオパチーの2人の兄弟を解析し、両者ともADSS1における複合ヘテロ接合性の病原性変異体（c.781G>A/c.919delA）を保有しており、その表現型の詳細を筋画像所見および剖検所見とともに報告した。ADSS1ミオパチーは通常、下肢筋力低下から始まると報告されているが、本症例では、頸部傍脊柱筋、上腕三頭筋、浅指屈筋・深指屈筋、腹直筋、大殿筋・中殿筋、心筋症が早期に侵されていた。以前の研究では、体幹と股関節の筋肉は比較的温存されていたが、傍脊柱筋、中殿筋と大殿筋、内転筋の萎縮が観察されたと報告されている。本兄弟例では長期間の経過観察が可能であり、参考症例として有用であった。様々な剖検筋におけるネマリン小体を有する線維の頻度を評価したところ、ネマリン小体を有する線維の比率は他のネマリンミオパチーと比較して低かった。死後解剖により、初めて横隔膜と心筋にネマリン小体が認められ、呼吸不全と心筋症に関連していた。
Lee SA, Ogawa M, Saito Y, Shimazaki R, Awaya T, Hosokawa M, Kurosawa R, Ohara H, Takeuchi A, Hayashi S, Goto YI, Hagiwara M, Nishino I, Noguchi S.
Substitutions of nucleotides at the 3' ends of COL6A1/2/3 exons induce exon skipping associated with collagen VI-related muscular dystrophies and therapeutic strategies.
Genet Med. 2025 Jul;27(7):101431. Epub 2025 Apr 8.

論文概要

【目的】
コラーゲンVI関連筋ジストロフィーは、近位筋の筋力低下と関節拘縮を特徴とし、COL6A1〜COL6A3遺伝子の病原性変異によって引き起こされる。COL6A1遺伝子のエクソン末端の単一ヌクレオチド変異（monoallelic variant）は、当初ミスセンス変異として分類されていたが、実際にはスプライシング変異として働き、エクソンスキッピングを引き起こしていた。本研究では、COL6A1〜COL6A3のエクソン3'末端の一塩基変異が、異常スプライシングを誘発するかを評価した。
【方法】
患者データベースおよび公共データベースから関連する10個の変異を同定し、それらを有する患者の筋組織から抽出したCOL6A1〜COL6A3遺伝子の転写産物を解析した。また、これらの変異がスプライシングに与える影響を、ミニジーンアッセイおよびSpliceAIによるin silico予測を用いて評価した。
【結果】
コラーゲンVI関連表現型が疑われる患者の筋組織から得られた転写産物は、エクソンスキッピングを示した（スキッピング率は12%以上）。ミニジーンアッセイおよびin silico予測の結果もこの所見を支持した。さらに、治療アプローチとして、pre-mRNAのスプライシング補正および成熟mRNAの遺伝子サイレンシングの2つの戦略を検討した。これらのうち、異常な転写産物を特異的に標的としたsiRNAによる遺伝子サイレンシングが、病原性変異を有する細胞においてコラーゲンVIの発現回復に有効であることが明らかとなった。
【結論】
エクソン3'末端の単一ヌクレオチド変異は異常スプライシングを引き起こしうることが示された。また、このような変異を標的とする対立遺伝子特異的な遺伝子サイレンシングは、有望な治療戦略であると考えられた。
Foley AR, Bolduc V, Guirguis F, Donkervoort S, Hu Y, Orbach R, McCarty RM, Sarathy A, Norato G, Cummings BB, Lek M, Sarkozy A, Butterfield RJ, Kirschner J, Nascimento A, Natera-de Benito D, Quijano-Roy S, Stojkovic T, Merlini L, Comi G, Ryan M, McDonald D, Munot P, Yoon G, Leung E, Finanger E, Leach ME, Collins J, Tian C, Mohassel P, Neuhaus SB, Saade D, Cocanougher BT, Chu ML, Scavina M, Grosmann C, Richardson R, Kossak BD, Gospe SM Jr, Bhise V, Taurina G, Lace B, Troncoso M, Shohat M, Shalata A, Chan SHS, Jokela M, Palmio J, Haliloğlu G, Jou C, Gartioux C, Solomon-Degefa H, Freiburg CD, Schiavinato A, Zhou H, Aguti S, Nevo Y, Nishino I, Jimenez-Mallebrera C, Lamandé SR, Allamand V, Gualandi F, Ferlini A, MacArthur DG, Wilton SD, Wagener R, Bertini E, Muntoni F, Bönnemann CG.
Characterization of severe COL6-related dystrophy due to the recurrent variant COL6A1 c.930+189C>T.
Brain. 2025 Sep 3;148(9):3215-3227.

論文概要

コラーゲンVI関連筋ジストロフィー（COL6-RDs）は、多様な臨床症状を示す。先天性の重症型であるウルリッヒ型先天性筋ジストロフィー（UCMD）は、進行性の筋力低下、関節拘縮、呼吸不全を特徴とする。一方、軽症で時に肢体型筋ジストロフィーに類似するベスレムミオパチーや、それらの中間的な表現型も存在する。臨床的および筋病理学的特徴がCOL6-RDを強く示唆するにもかかわらず、一部の患者ではCOL6A1、COL6A2、またはCOL6A3における原因変異が同定されていなかった。我々は、筋組織のRNAシーケンスと全ゲノムシーケンスを組み合わせることで、COL6A1のintron11に反復性で新規のdeep intronic variant（c.930+189C>T）を同定した。この変異は、常染色体優性遺伝形式で発現するin-frame pseudoexon insertionを引き起こすことを明らかにした。その後、我々はこのCOL6A1 intron 11の変異を原因とする国際的な患者集団44例を同定し、その特徴を明らかにした。これらの患者は、軽度の初期症状に始まり、その後急速に進行して重症型のUCMDを発症する重症な臨床像を呈した。ただし、COL6A1遺伝子intron 11変異の体細胞モザイクを有する1例のみが、ベスレムミオパチーと一致する軽症な臨床像であった。この症例で観察された疾患表現型の改善は、pseudoexon insertionを効果的に抑制し、正常なCOL6A1転写産物を生成するpseudoexon skipping療法の開発に向けた重要な根拠となる。我々は以前、in vitroで適用されたsplice-modulating antisense oligomersが、変異型pseudoexonを含むCOL6A1転写物の量を、ここで提示した体細胞モザイクのの状況と類似したレベルまで減少させることを実証した。これは、この治療アプローチが、このrecurrent causative variantsによって引き起こされる重症型のUCMDの改善に、重要な可能性を有することを示している。
Matsumura T, Hashimoto H, Takizawa H, Yoshioka W, Mori-Yoshimura M, Saito Y, Nishino I, Nakamura H.
Clinical and genetic characteristics based on the Japanese patient registry for facioscapulohumeral muscular dystrophy: a nationwide analysis.
Neuromuscul Disord. 2025 May;50:105346. Epub 2025 Mar 28.

論文概要

日本の顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）患者登録は2020年9月に開始され、2024年6月までに161名（FSHD1が156名、FSHD2が5名）が登録された。登録患者では、歩行可能な方が多い一方、呼吸障害や心機能障害、難聴、網膜症など多様な合併症もみられた。FSHD1患者のD4Z4リピート回数の中央値は4回で、リピート回数が発症年齢や症状、合併症に影響することが示された。特に女性では顔面筋力低下や難聴が早期にみられる傾向があり、D4Z4リピート回数や性別による多様性が示唆された。今後は患者団体や国際共同研究と連携し、より多くのデータ収集や人種間の違いの解明を目指す。
Takaku N, Hayashi K, Suzuki A, Nakaya Y, Sato M, Miura T, Nishino I, Kobayashi Y.
Dysphagia During Pharyngeal and Esophageal Phase of Seronegative Immune-Mediated Necrotizing Myopathy: A Case Report.
Cureus. 2025 Mar 22;17(3):e81018. eCollection 2025 Mar.

論文概要

免疫介在性壊死性ミオパチー（immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM）は、多発性筋炎とは異なる独立した炎症性筋疾患である。IMNM症例の多くは抗SRP抗体または抗HMGCR抗体が陽性となるが、これらの抗体が検出されないseronegative IMNM患者も存在する。嚥下障害はIMNMを含む筋疾患において一般的に認められる症状である。しかし、特にseronegative IMNM患者における嚥下障害の詳細な検討はこれまでほとんど行われていない。我々は嚥下障害を呈したseronegative IMNMの88歳日本人女性症例を報告する。患者は右肩の疼痛と筋力低下を呈し、その後、両側の肩および下肢の筋力低下が生じた。最初の発症から約1年後に首下がりと嚥下障害を認めるようになり、当院を受診した。筋生検および血液検査の結果からIMNMと診断された。90歳時に治療目的で入院し、メチルプレドニゾロン静注療法、プレドニゾロン内服、メトトレキサート、免疫グロブリン静注療法を含む免疫療法を受けた。入院直後の嚥下スクリーニング検査では、水分摂取時に咳込みが認められたが、とろみ水に変更することで改善した。しかしその後も食事中のむせ込みが持続したため、嚥下造影検査を施行したところ、咽頭期での食塊のクリアランスが低下し、食道期での食塊残留や逆流が認められた。免疫療法を実施したにもかかわらず、四肢筋力低下や嚥下障害などの臨床症状の明らかな改善はみられなかった。本症例報告は、seronegative IMNM患者において嚥下障害が生じる可能性があることを示している。嚥下造影検査で下部食道での食塊の残留や逆流、咽頭期の通過障害が認められたことから、自己免疫メカニズムにより食道平滑筋が障害された可能性が示唆される。IMNM、特にseronegative IMNM患者における嚥下障害について、病態理解や有効な治療法の開発のため、さらなる研究が重要である。
Suzuki N, Mori-Yoshimura M, Nishino I, Aoki M.
Ultra-Orphan drug development for GNE Myopathy: A synthetic literature review and meta-analysis.
J Neuromuscul Dis. 2025 Mar;12(2):183-194. Epub 2024 Dec 20.

論文概要

GNEミオパチーは、常染色体潜性遺伝の筋疾患で、若年成人期に発症する。遠位筋から徐々に進行し、病状が進行すると歩行不能となり、車椅子が必要になるが、大腿四頭筋は比較的保たれる。近年、血小板減少症や呼吸機能障害などの筋外症状も合併しやすいことが分かった。本症はGNE遺伝子の変異によるシアル酸欠乏が原因であり、シアル酸補充療法が有効であることが示されており、2024年3月には日本でアセノイラミン酸徐放製剤が世界初の治療薬として承認された。これは、GNEミオパチーや超希少疾患の効果的な治療法の開発において重要な一歩である。
Nishimori Y, Tanboon J, Oyama M, Motegi H, Tomo Y, Oba M, Yamanaka A, Sugie K, Suzuki S, Hayashi S, Noguchi S, Nishino I.
Anti-mitochondrial M2 antibody-positive myositis may be an independent subtype of autoimmune myositis.
J Neurol. 2025 Feb 15;272(3):206.

論文概要

抗ミトコンドリアM2抗体陽性筋炎が独立した自己免疫性筋炎の一亜型であるかはこれまで明らかでなかった。NCNPに蓄積されている大規模コホートを用いて、骨格筋病理像や臨床像の解析を行った結果、他の自己免疫性筋炎と区別ができる可能性を見出した。診断に至るまでの罹病期間が長いこと、免疫介在性壊死性ミオパチーと類似した筋病理像をとること、心筋障害や呼吸筋障害の合併率が高いことが本疾患の特徴といえる。本研究では、これまでの報告より詳細にその特徴や傾向を明らかにすることができた。
Funaguma S, Iida A, Saito Y, Tanboon J, De Los Reyes FV, Sonehara K, Goto YI, Okada Y, Hayashi S, Nishino I.
Retrotrans-genomics identifies aberrant THE1B endogenous retrovirus fusion transcripts in the pathogenesis of sarcoidosis.
Nat Commun. 2025 Feb 7;16(1):1318.

論文概要

NCNP筋リポジトリーを活用して全身の肉芽腫性疾患であるサルコイドーシスを解析し、「内在性レトロウィルスTHE1Bをエクソン１などとして、近傍遺伝子のエクソンにスプライシングした融合トランスクリプトを異常発現する遺伝子群」を世界で初めて発見した。さらにはTHE1B融合トランスクリプト群がサルコイドーシスのみならず、同様の肉芽腫性疾患である結核のマクロファージでも高発現していることを見出した。今回の成果は、これまで不明であったサルコイドーシスの発症がヒトゲノム中の太古のウイルスと関連していることを明らかにしたことである。今後、サルコイドーシスや結核などの肉芽腫性疾患の発症機構の理解、新たな治療法・診断法の開発につながるものと期待される。
ポイント
• レトロトランスポゾン融合遺伝子解析プログラム「COFFEE」を独自開発したこと。
• 筋サルコイドーシスの解析で、19種類のTHE1B融合遺伝子群を発見したこと。
• そのうち、15種類は世界中の主な公共ゲノム・遺伝子データベースに未登録であったこと。
•「トファシチニブで寛解した皮膚サルコイドーシス症例群のRNAシークエンスデータ」の解析で、8種類のTHE1B融合トランスクリプトの発現低下を認めたこと。
• THE1B融合トランスクリプト群が筋サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシスの肉芽腫関連マクロファージで発現していたこと。
• 結核由来のRNAシークエンスデータにおいてTHE1B融合トランスクリプト群が肉芽腫周囲のマクロファージで発現していたこと。
Sumi K, Masuda T, Kondo H, Obayashi K, Takeuchi Y, Harada T, Aso Y, Nishino I, Hatakeyama K, Ikeda Y, Takahashi N, Matsubara E, Kimura N.
Cardiac involvement and anti-striational antibodies in immune-mediated necrotizing myopathy.
J Neurol Sci. 2025 Mar 15;470:123414. Epub 2025 Jan 30.

論文概要

免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）に伴う心合併症は，患者の予後に重大な影響を及ぼす．本研究では，IMNM患者13例の心臓症状および抗横紋筋抗体を評価し，IMNM患者の心病変に関する文献をレビューした．その結果，全例で血清トロポニンT値が上昇し，76.9％の症例で心電図または心エコー検査異常が認められた．研究期間中に3例（23.1％）が急性心不全を発症し1例が死亡した．抗Kv1.4抗体は10例（83.3％）で陽性であり，死亡例1例では抗Kv1.4抗体に加えて抗titin抗体が検出された．文献レビューでも，IMNMでは心臓病変がよくみられ，不整脈と左室拡張機能障害が主な所見であった．したがって，IMNMにおける心病変は一般に認識されているよりも頻度が高い可能性があり，注意深くモニターする必要がある．抗横紋筋抗体，特に抗Kv1.4抗体は，IMNMに伴う炎症性心筋症の潜在的なバイオマーカーの可能性があり，抗横紋筋抗体は患者の予後に影響を及ぼす可能性がある．
Kim SH, Choi Y, Oh EK, Nishino I, Suzuki S, Suh BC, Shin HY, Kim SW, Yoon BA, Oh SI, Kim YH, Kim H, Lim YM, Baek SH, Shin JY, Seok HY, Lee SA, Choi YC, Park HJ.
Profiling of Anti-Signal-Recognition Particle Antibodies and Clinical Characteristics in South Korean Patients With Immune-Mediated Necrotizing Myopathy.
J Clin Neurol. 2025 Jan;21(1):31-39.

論文概要

本研究の目的は、抗signal-recognition particle 54（抗SRP54）抗体に基づく酵素免疫測定法（ELISA）の診断的有用性、および抗SRP抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）患者の臨床的、血清学的、病理学的特徴を評価することである。 2002年1月から2023年12月の間にGangnam Severance Hospitalを受診した特発性炎症性筋疾患患者87名と健常者107名を評価した。抗SRP54抗体に対するELISAの感度と特異度を評価し、抗SRP54抗体陽性患者の臨床的特徴を検討した。抗SRP54抗体に対するELISAの感度は88%、特異度99%であり、test–retest reliabilityは 0.92 (p<0.001) であった。ラインブロット法で抗SRP抗体陽性 IMNMと診断された 32 人の患者のうち、ELISA法で抗SRP54抗体が陽性だったのは 28 人 (88%) で、その内訳は男性 12 人 (43%)、女性 16 人 (57%) であった。発症時および診断時の年齢の中央値はそれぞれ43.0歳および43.5歳であった。症状としては、28例（100%）の患者すべてに近位筋の筋力低下を認めた。9例（32%）に頸部の筋力低下、15例（54%）に筋痛、5例（18%）に嚥下障害、4例（14%）に呼吸障害、2例（7%）に構音障害、2例（7%）に間質性肺疾患、2例（7%）に心筋炎が認められた。血清クレアチンキナーゼ（CK）の中央値は7,261 U/L（IQR：5,086～10,007 U/L）であり、抗SRP54抗体は2.0 U/mL（IQR：1.0～5.6 U/mL）であった。血清CK値は、抗Ro-52抗体を併せ持つ患者で有意に高かった。本研究により、抗SRP54抗体に対するELISA法の信頼性が確認され、韓国人の抗SRP 抗体陽性IMNM患者における臨床的、血清学的、病理学的特徴に関する知見が得られた。
Shimazaki R, Saito Y, Awaya T, Minami N, Kurosawa R, Hosokawa M, Ohara H, Hayashi S, Takeuchi A, Hagiwara M, Hayashi YK, Noguchi S, Nishino I.
Profiling of pathogenic variants in Japanese patients with sarcoglycanopathy.
Orphanet J Rare Dis. 2025 Jan 4;20(1):1.

論文概要

背景　サルコグリカノパチーはSGCA、SGCB、SGCG、SGCDを原因遺伝子とする筋ジストロフィーであるが日本では症例数が少ない。この研究の目的は日本におけるサルコグリカン遺伝子変異のプロファイリングを行うことである。
方法　サルコグリカノパチーの日本人患者に対して、シーケンス解析、MLPA、ロングリードシーケンスなどを行った。またスプライシング異常に対してはRT-PCRやRNA-seqを行い、トランスクリプトの構造異常を同定した。
結果　53家系のサルコグリカノパチー患者家系を同定した。原因遺伝子としてSGCA56%、SGCB17％、SGCG21％、SGCD6％の割合であった。ミスセンス変異がSGCA、SGCB、SGCG、SGCDはそれぞれ78.3%、11.1%、18.2%、16.6%であった。SGCAではc.229C>T、SGCBではc.325C>T、SGCGではexon 6の欠失が複数の家系で同定された。これらの変異でSGCAでは2つのハプロタイプが、SGCB、SGCGでは1つのハプロタイプが確認された。
結論　日本におけるサルコグリカノパチー遺伝子のプロファイリングを行った。ハプロタイピングによりサルコグリカンの変異の創始者効果が示された。
Dofash LNH, Miles LB, Saito Y, Rivas E, Calcinotto V, Oveissi S, Serrano RJ, Templin R, Ramm G, Rodger A, Haywood J, Ingley E, Clayton JS, Taylor RL, Folland CL, Groth D, Hock DH, Stroud DA, Gorokhova S, Donkervoort S, Bönnemann CG, Sud M, VanNoy GE, Mangilog BE, Pais L, O'Donnell-Luria A, Madruga-Garrido M, Scala M, Fiorillo C, Baratto S, Traverso M, Malfatti E, Bruno C, Zara F, Paradas C, Ogata K, Nishino I, Laing NG, Bryson-Richardson RJ, Cabrera-Serrano M, Ravenscroft G.
HMGCS1 variants cause rigid spine syndrome amenable to mevalonic acid treatment in an animal model.
Brain. 2025 May 13;148(5):1707-1722.

論文概要

脊椎強直症候群は、緩徐進行性または非進行性の側弯、頚部および脊椎の前屈制限、筋緊張低下、呼吸不全を特徴とする、まれな小児期発症のミオパチーである。脊椎強直症候群のほとんどの症例は、SELENON遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を有するが、一部の患者では原因遺伝子が未解明のままである。今回、遺伝学的に確定診断がついていない脊椎強直症候群患者で、全エクソーム解析と全ゲノム解析を行なった。血縁関係のない4家系5人の患者において、HMGCS1遺伝子（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素A合成酵素）における複合ヘテロ接合性変異を同定した。今回、HMGCS1遺伝子全体に分布する6つのミスセンス変異と1つのフレームシフト変異が含まれていた。すべての患者は、主に頚部および脊椎の前屈制限、側弯症、呼吸不全を呈した。クレアチンキナーゼ値は様々に上昇した。臨床経過は様々で、1人の患者は感染後の呼吸不全により死亡した。筋生検では、内在核と縁取り空胞を伴い、NADH染色やSDH染色の染色性が一部低下した。 HMGCS1遺伝子はメバロン酸経路の重要な酵素をコードしているが、疾患との関連はこれまで報告されておらず、HMGCR遺伝子やGGPS1遺伝子を含む下流酵素の発現低下型変異では今回のコホートに類似した筋ジストロフィーと関連している。ヒト組換えHMGCS1タンパクと4つの変異体（p.S447P、p.Q29L、p.M70T、p.C268S）の解析から、すべての変異が二量体化状態を維持していることが示された。4つの変異のうち3つは熱安定性の低下を示し、2つの変異は野生型と比較して酵素活性に微妙な変化を示した。 HMGCS1変異体のゼブラフィッシュは、受精後2日で動けなくなり、3日目までに死亡するなど、重度の初期欠損を示したが、HMGCS1 mRNAによって救済された。今回の4つの変異体（S447P、Q29L、M70T、C268S）では、ゼブラフィッシュのレスキューアッセイにおいて、野生型HMGCS1に比べて機能が低下していた。さらに、メバロン酸を補充することで、変異型ゼブラフィッシュの表現型の重篤度を軽減できる可能性が示された。総じて、これらのHMGCS1遺伝子のミスセンス変異は、hypomorphicなメカニズムで作用することが示唆された。遺伝学的未診断の脊椎強直症候群患者では、メバロン酸経路の新たな構成要素であるHMGCS1遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を考慮すべきであり、HMGCS1遺伝子関連疾患の患者に対する潜在的治療法として、メバロン酸の補充が注目される。
Sakai K, Yamada S, Higuchi Y, Nishino I.
Preserved Forearm and Hand Muscles and Diaphragm with Mild Cardiac and Respiratory Involvement in a Patient with GNE Myopathy Harboring Homozygous Variants in GNE (c.1807G>C, p.V603L) over Four Decades after the Onset.
Intern Med. 2025 May 15;64(10):1586-1590. Epub 2024 Oct 18.

論文概要

GNEのホモ接合型変異（c.1807G＞C，p.V603L）を有するGNEミオパチー患者の長期経過の症例報告．症例は67歳の日本人男性．24歳時に左足の筋力低下で発症し，発症から43年後には手関節と手しか動かせなくなった．本遺伝子型は最も一般的な変異型であり，重篤な筋病変を引き起こすが，遠位上肢筋は末期まで温存される．GNEミオパチーでは重篤な心不全はまれであるが，本症例では軽度の心機能障害（駆出率 46.1％）が観察された．さらに，横隔膜は温存されていたが呼吸機能障害が認められた．結論として，この患者のホモ接合体変異は疾患の進行に密接に関係している可能性がある．GNEミオパチーの進行期には軽度の心機能障害と呼吸機能障害が発現し，超長期の臨床経過をたどる．
Nishigaichi A, Amano Y, Sada RM, Miyake H, Maruyama W, Tagawa S, Akebo H, Hatta K, Nishino I.
A Case of Amyloid Myopathy Mimicking Anti-Mi-2 Antibody-Positive Myositis.
J Gen Intern Med. 2025 Feb;40(2):479-484. Epub 2024 Sep 9.

論文概要

アミロイドーシスは様々な臓器に異常なアミロイドが沈着することで臓器不全を引き起こす。筋アミロイドーシスは全身アミロイドーシスの稀な合併症の一つであり、近位筋優位の筋力低下、CK上昇などの症状を示すなど、特発性炎症性筋炎(IIM)に似ることがある。一方IIMは筋肉での炎症が特徴の自己免疫疾患であり、皮膚筋炎はIIMのサブグループの一つである。これまで少なくとも7つの皮膚筋炎の血清マーカー、筋炎特異抗体が知られている。皮膚筋炎に高い特異性をもつ抗体として抗Mi2-抗体がある。皮膚筋炎の治療はグルココルチコイドを含む免疫抑制剤である一方、ALアミロイドーシスの治療は化学療法であり、皮膚筋炎と誤診することなく筋アミロイドーシスを診断することはとても重要である。我々は抗Mi-2抗体が陽性であったが筋病理診断で筋アミロイドーシスと診断された症例を経験した。この例は抗体検査のみに拠るのではなく臨床的理由付けを進めることの重要性を強調する。この症例の報告や画像の利用については患者のインフォームドコンセントを得ている。
Nishikawa Y, Hasegawa K, Abe H, Matsuzawa S, Isayama T, Nakashima R, Saito Y, Nishino I, Kuwana M.
Development of an immunoprecipitation assay for detecting anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase autoantibodies using a non-radioactive biotinylated recombinant protein.
Clin Exp Neuroimmunol. 2025 May 8:16(2):88-97.

論文概要

目的: 特発性炎症性ミオパチー患者の血清中には様々な筋炎特異的自己抗体が同定されており、個別化された疾患管理を行う上で重要な役割を果たしている。特に、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素（HMGCR）に対する自己抗体は、現在、免疫介在性壊死性ミオパチーを診断するための重要なツールとして認識されている。抗HMGCR抗体を検出するための現在のゴールドスタンダードは、細胞抽出液またはin vitro転写/翻訳(IVTT)によって産生された精製タンパク質から放射性同位体で標識したタンパク質を用いた免疫沈降(IP)である。残念ながら、この放射性同位体標識は技術的に複雑であり、日常的な実験室での使用には適していない。そこで今回、IVTTによって産生された非放射性ビオチン化リコンビナントHMGCRタンパク質を用いて、抗HMGCR抗体を検出するための新規アッセイ法「Bio-IVTT-IP」を開発した。
方法：抗HMGCR抗体陽性免疫介在性壊死性ミオパチー患者から14検体と、コントロールとしてSLEなどの他の自己免疫疾患患者から35検体を採取し、ゴールドスタンダードであるIPアッセイを用いて検証した。
結果：Bio-IVTT-IPアッセイは、抗HMGCR抗体陽性の14検体を同定することに成功した。Bio-IVTT-IPアッセイの性能は、放射性標識タンパク質を用いたゴールドスタンダードであるIPアッセイの性能と完全に一致することが確認された。注目すべきことに、他の自己免疫疾患患者からのコントロール検体では、免疫沈降物は認められなかった。
結論：本結果は、Bio-IVTT-IPアッセイが、抗HMGCR抗体を検出するためのゴールドスタンダードであるIPアッセイの代替法となりうることを示している。これは、免疫介在性壊死性ミオパチーを診断するための実用的な免疫診断ツールであると考えられる。
Naito R, Hiwa R, Inaba R, Murakami K, Kitoh A, Kaku Y, Murata T, Ichimura Y, Okiyama N, Nishino I, Shirakashi M, Onizawa H, Tsuji H, Kitagori K, Akizuki S, Nakashima R, Onishi A, Tanaka M, Yoshifuji H, Morinobu A.
A Case of Vesiculobullous Dermatomyositis with Anti-NXP-2 Antibody without Malignancy.
Mod Rheumatol Case Rep. 2025 Jan 16;9(1):84-87.

論文概要

54歳男性の水疱性皮膚筋炎(VD)の症例を経験した。VDは皮膚筋炎(DM)の稀な症状で、悪性腫瘍との関連が示唆されているが、本患者はDMに特異的な自己抗体の1つである抗NXP-2抗体が陽性であった。本症例は自己免疫性水疱症を示唆する所見はなく、重度の浮腫とDMの界面皮膚炎が水疱形成に寄与したと考えられた。全身検査を行ったが悪性腫瘍の証拠は見つからず、免疫抑制療法により皮膚病変と筋炎の両方が著明に改善した。本症例は、悪性腫瘍や自己免疫疾患を伴わない抗NXP-2抗体陽性VDの初めての報告である。皮下浮腫は抗NXP-2抗体陽性のDMに特徴的な所見だが、これはVDの形成と関連している可能性がある。
Komaki S, Kubota A, Katsuse K, Kitamura A, Maeda M, Matsukawa T, Eura N, Saito Y, Nishino I, Toda T.
Response to: Calpainopathy Can Manifest Itself in Not Only Skeletal Muscle but Also the Brain and Myocardium.
Intern Med. 2025 Jan 15;64(2):329. Epub 2024 May 30.

論文概要

Komaki S et al. [Intern Med. 2024 Mar 18.]に対し、Finsterer Jは[Intern Med. 2024 May 30.]で、カルパイノパチーの認知機能障害、心病変との関連性についてさらなる検討が必要であると指摘した。カルパイノパチーで軽度の認知機能障害は見過ごされてきた可能性があるが、臨床的には明らかな精神遅滞を呈さず、これまでに認知機能を評価した報告はない。また、不整脈やその他の心合併症の報告はいくつかあるが、これらの心合併症の多くは心電図（ECG）や心エコーでのみ観察され不顕性であるため、生命を脅かすものではなく、本患者では長時間記録心電図や心臓MRIは実施していない。今後、カルパイノパチーにおける認知機能と心合併症の有無を評価するためには、さらなる研究が必要である。

研究業績 (Updated September 11, 2025)

国際学術誌に掲載された主な論文

2025年

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