私たちの研究成果

研究業績 (Updated June 30, 2022)

[ 2024年・2023年・2022年・2021年・2020年・2019年・2018年・2017年・2016年・2015年・2014年・2013年・2012年・2011年・2010年・2009年・2008年・2007年・2006年・2005年・2004年・2003年・2002年・2001年・2000年以前 ]

国際学術誌に掲載された主な論文

2021年

Nishimori Y, Iida A, Ogasawara M, Okubo M, Yonenobu Y, Kinoshita M, Sugie K, Noguchi S, Nishino I.
TNNI1 Mutated in Autosomal Dominant Proximal Arthrogryposis.
Neurol Genet. 2021 Dec 17;8(1):e649. eCollection 2022 Feb.

論文概要

目的：本症例報告の目的は常染色体顕性の関節拘縮症を呈する日本人家系に関連した遺伝子を同定することである。
方法：我々は臨床病理学的診断およびtrioでのエクソームシーケンスを用いた遺伝解析を行った。
結果：症例は14歳の男児で、近位部関節に拘縮があり血清CK値が上昇していた。筋生検組織ではtype1筋線維にmoth-eaten fiberを認め、電顕ではZ disk streamingがみられた。我々はこの家系で、TNNI1遺伝子にヘテロ接合型のナンセンスバリアント、c.523A>T (p.K175*)を同定した。
考察：このアミノ酸残基はC末端付近のトロポミオシンバインディングサイトに存在しており、遠位型関節拘縮症type1、2bに関連したTroponinI2のhotspotに相当する領域である。TNNI2のバリアントをもつ患者と比べると、本患者は軽症型であり、関節拘縮は近位部関節にみられた。本報告は関節拘縮症の疾患スペクトラムを広げうる。TNNI1の本疾患での役割を理解するにはさらなる機能解析や遺伝学的研究が必要となる。
Harada A, Goto M, Kato A, Takenaka-Ninagawa N, Tanaka A, Noguchi S, Ikeya M, Sakurai H.
Systemic Supplementation of Collagen VI by Neonatal Transplantation of iPSC-Derived MSCs Improves Histological Phenotype and Function of Col6-Deficient Model Mice.
Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 23;9:790341. eCollection 2021.

論文概要

ヒトips細胞由来間葉系幹細胞を、免疫不全COL6-関連ミオパチーモデルの新生児マウスへ全身投与し、治療効果を評価した。大腿四頭筋、横隔膜で移植細胞の定着とVI型コラーゲンの回復が観察された。また、筋再生、筋張力、握力、ロータロッド試験の改善など、移植マウスでは骨格筋の生理学的かつ病理学的改善が認められた。以上の結果から、ips細胞由来間葉系幹細胞の全身投与はCOL6-関連ミオパチーへの治療法となりうると考えられた。
Lopes Abath Neto O, Medne L, Donkervoort S, Rodríguez-García ME, Bolduc V, Hu Y, Guadagnin E, Foley AR, Brandsema JF, Glanzman AM, Tennekoon GI, Santi M, Berger JH, Megeney LA, Komaki H, Inoue M, Cotrina-Vinagre FJ, Hernández-Lain A, Martin-Hernández E, Williams L, Borell S, Schorling D, Lin K, Kolokotronis K, Lichter-Konecki U, Kirschner J, Nishino I, Banwell B, Martínez-Azorín F, Burgon PG, Bönnemann CG.
MLIP causes recessive myopathy with rhabdomyolysis, myalgia and baseline elevated serum creatine kinase.
Brain. 2021 Oct 22;144(9):2722-2731.

論文概要

骨格筋は、生理的・代謝的な負荷に適応して細胞のホメオスタシスを維持する必要があり、それができないと横紋筋融解症をきたす。この横紋筋融解症に関連する遺伝性疾患を明らかにすることにより、これまで認識されていなかった骨格筋におけるホメオスタシスに光を当てることになる。今回我々は，MLIPに両アレル性のバリアントを有する、複数の人種からなる6家系7人の横紋筋融解症患者を報告する。MLIPは，Muscular Lamin A/C-interacting protein （MLIP）をコードする遺伝子である。患者は一貫した表現型を示し、それは軽度の筋力低下、運動誘発性の筋肉痛、様々な頻度の横紋筋融解症のエピソード、血清クレアチンキナーゼ値の持続的な上昇で特徴づけられる。MLIPにおける両アレル性のバリアントにより、MLIPの核内局在化シグナルが乱れると予測された。また、患者の骨格筋では、MLIPの主要アイソフォームのRNA発現量が減少していることが確認された。以上から、MLIPの発見によって、ヒトにおける横紋筋融解症の遺伝的背景がより明らかとなり、正常および疾患での骨格筋ホメオスタシスにおけるMLIPの役割が明確になった。
Matsumura T, Inoue K, Toyooka K, Inoue M, Iida A, Saito Y, Nishikawa T, Moriuchi K, Beck G, Nishino I, Fujimura H.
Clinical trajectory of a patient with filaminopathy who developed arrhythmogenic cardiomyopathy, myofibrillar myopathy, and multiorgan tumors.
Neuromuscul Disord. 2021 Dec;31(12):1282-1286. Epub 2021 Oct 9.

論文概要

不整脈源性心筋症、myofibrillar myopathy、および多臓器腫瘍を呈するfilaminopathy患者の症例を報告する。 6歳で診断された肥大型心筋症の病歴を持つ41歳の女性は、思春期後に脊柱側弯症を発症した。脊柱側弯症に対する脊椎手術の後、再発性の重度の不整脈と心不全を発症し、29歳で低換気を発症した。近位優位の筋力低下および血清クレアチンキナーゼの軽度の上昇は、ミオパチーの可能性を示した。Myofibrillar myopathyは、30歳で筋生検によって診断された。急性腹症は33歳から繰り返され、最終的には胃ポリープとびらん性潰瘍の診断に至った。 35歳で膀胱腫瘍が発見され、40歳で乳がんと診断された。全エクソームシーケンシングにより、FLNCでヘテロ接合型ミスセンス変異が検出された。近年の報告ではフィラミンが腫瘍に関連していることが示唆されており、本症例はfilaminopathyの臨床スペクトルをさらに強調しているものと考える。
Inoue M, Noguchi S, Sonehara K, Nakamura-Shindo K, Taniguchi A, Kajikawa H, Nakamura H, Ishikawa K, Ogawa M, Hayashi S, Okada Y, Kuru S, Iida A, Nishino I.
A recurrent homozygous ACTN2 variant associated with core myopathy.
Acta Neuropathol. 2021 Oct;142(4):785-788. Epub 2021 Sep 1.

論文概要

ACTN2遺伝子に両アレル性ホモ接合性ミスセンス変異をもつ軽症筋疾患患者3家系を同定した。3家系ともに高齢発症であり、骨格筋画像では大腿筋、前脛骨筋、内側腓腹筋の後部が特徴的に侵されていた。筋病理では筋線維の大小不同に加え、タイプ１線維にミニコア様の構造が認められるとともに、TDP-43やp62などの蓄積も観察され、筋原線維性ミオパチーの特徴を示していた。変異の場所からアクチニン２の第２スペクトリン様リピートにあるロッド様構造の構築が障害されているものと考えられた。
Liu L, Koike H, Ono T, Hayashi S, Kudo F, Kaneda A, Kagechika H, Manabe I, Nakashima T, Oishi Y.
Identification of a KLF5-dependent program and drug development for skeletal muscle atrophy.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 31;118(35):e2102895118.

論文概要

筋萎縮は加齢・低栄養・低重力・運動不足など様々な要因によって生じる。本研究では転写因子KLF5が筋萎縮を促進することを見出した。骨格筋特異的にKLF5を欠損したマウスでは、尾部懸垂により誘発される筋萎縮が抑制された。一方、KLF5の働きを抑える薬剤であるAm80によって筋萎縮は軽減された。ヒトにおいても、加齢やサルコペニアにおいて骨格筋におけるKLF5の発現が増加することが確認され、FBXO32やTRIM63の発現上昇と相関した。これらの結果は、KLF5がサルコペニアなどヒトの筋萎縮の病態にも関与しており、Am80によって筋萎縮が予防可能であることを示唆している。
Awano H, Saito Y, Shimizu M, Sekiguchi K, Niijima S, Matsuo M, Maegaki Y, Izumi I, Kikuchi C, Ishibashi M, Okazaki T, Komaki H, Iijima K, Nishino I.
FKRP mutations cause congenital muscular dystrophy 1C and limb-girdle muscular dystrophy 2I in Asian patients.
J Clin Neurosci. 2021 Oct; 92: 215-221. Epub 2021 Aug 28.

論文概要

＜背景＞FKRP遺伝子の変異は、グリコシル化α-ジストログリカン（a-DG）に関連する常染色体劣性疾患のグループであるα-ジストログリカノパチーを引き起こす。本遺伝子異常による表現型は、脳と眼の異常を伴う最も重篤な先天型から、より軽度の肢帯型まで、幅広いスペクトルを示す。 FKRP関連のα-ジストログリカノパチーはヨーロッパ諸国で一般的だが、アジア諸国では報告患者数は限られている。ここでは、日本の神経筋レポジトリーで検出されたFKRP変異を持つ9人の患者の臨床的、病理学的、および遺伝的所見を明らかにした。 3人の先天性筋ジストロフィー1C型と6人の肢帯型筋ジストロフィー2Iとが診断され、アジア人患者のいずれでも、最も重篤な形態のα-ジストログリカノパチーを示さなかった。すべての患者がグリコシル化a-DGレベルの低下をさまざまな程度で示したが、これらのレベルは臨床的重症度とは相関しなかった。本コホートでは、5つの新規変異を含む15個の病原性変異を同定した。ヨーロッパ諸国に属する集団とは異なり、本コホートでは共通する変異は検出されなかった。
Takenaka-Ninagawa N, Kim J, Zhao M, Sato M, Jonouchi T, Goto M, Yoshioka CKB, Ikeda R, Harada A, Sato T, Ikeya M, Uezumi A, Nakatani M, Noguchi S, Sakurai H.
Collagen-VI supplementation by cell transplantation improves muscle regeneration in Ullrich congenital muscular dystrophy model mice.
Stem Cell Res Ther. 2021 Aug 9;12(1):446.

論文概要

背景：間葉系幹細胞（MSC）は、6型コラーゲン（COL6）をはじめとする各種因子を分泌することで、骨格筋の恒常性を維持している。COL6A1、2、および3遺伝子の変異によりUllrich先天性筋ジストロフィー（UCMD）を発症する。これまで、UCMD患者やUCMDモデルマウスからの骨格筋から、骨格筋再生不全が本疾患における特徴的な病態として報告されてきた。しかし、この再生不全においてCOL6がどのように影響しているかついてはほとんど明らかになっていない。この研究の目的は、細胞移植を通じてCOL6を補充することにより、UCMDの病態メカニズムを明らかにすることである。
方法：COL6補充がUCMDに対する治療となりうるかを検討するため、4種のMSC（①健康なドナー由来MSC、②健康なドナー由来MSC多能性幹細胞、③COL6ノックアウトiMSC（COL6KO-iMSC）、(4)UCMD患者由来iMSC（UCMD-iMSC））を用いてin vivo、in vitro実験を実施した。
結果：4種のMSCは、免疫不全UCMDモデル（Col6a1KO）マウスの前脛骨筋に少なくとも12週間生着した。COL6欠損由来ではないMSC（①②）では、COL6タンパクは移植によって回復した。Col6a1ノックアウトマウスにおける筋の再生と成熟は、COL6産生MSCが移植された領域のみで促進された。UCMDモデルマウス（Col6a1KO-MuSC）の骨格筋衛星細胞は、健康なドナー由来のMSC（①②）と共培養で増殖、分化、成熟の改善を示したが、COL6欠損MSC（③④）との共培養では改善はみられなかった。
結論：今回の結果により、COL6補充によってUCMDモデルマウス骨格筋の再生と成熟が改善されることが示された。
Yasui T, Nagaoka U, Oya Y, Uruha A, Karashima J, Funai A, Miyamoto K, Matsubara S, Sugaya K, Takahashi K, Inoue M, Okubo M, Sugie K, Nishino I.
Mild form of Danon disease: two case reports.
Neuromuscul Disord. 2021 Nov;31(11):1207-1211. Epub 2021 Jul 31.

論文概要

Danon病は、20代半ばで心筋症のため死に至る疾患である。本報告では、独立した家系の2名の軽症患者を報告する。39歳男性。10年前から高クレアチンキナーゼ血症、進行性の筋力低下を呈し、筋病理では、筋線維膜の性質を有する自己貪食空胞（AVSF）を認めた。遺伝子検査ではLAMP-2のエクソン9bにヘミ接合型変異（c.1097_1098delAA）が認められた。無症候性の軽度の左室肥大、境界域知能、早期の網膜症を有していた。同変異を有する53歳男性。無症候性の上室性期外収縮、筋力低下を認めたが、知能低下はみられなかった。彼もまた、早期の網膜症を有していた。これらの患者はLAMP-2のエクソン9bの変異を共通して有しており、この変異が軽症のDanon病と関連していることが示唆された。
Motoda A, Takahashi T, Watanabe C, Tachiyama Y, Ochi K, Saito Y, Iida A, Nishino I, Maruyama H.
An autopsied case of ADSSL1 myopathy.
Neuromuscul Disord. 2021 Nov;31(11):1220-1225. Epub 2021 Jul 20.

論文概要

ADSSL1ミオパチーは四肢筋力低下、呼吸筋麻痺、嚥下障害および心筋障害を伴う遺伝性ミオパチーである。我々は、ADSSL1遺伝子のc.781G>A (p.D261N) 、c.919delA (p.I307fs)の複合ヘテロ変異をもった66歳男性の剖検症例を提示する。家族歴はなく、学生の頃から走りは早くなかった。四肢の筋力低下は徐々に進行し、呼吸困難、嚥下障害が悪化、56歳時にブルガダ症候群を発症した。MRIではbright tongue signを認めた。筋生検では慢性筋原性変化のみであった。66歳時に呼吸筋筋力低下のため死亡した。剖検では、上腕二頭筋、舌、横隔膜、腸腰筋で空胞とネマリン小体を伴う筋線維を多く認めた。多くの脂肪滴およびnuclear clumpsも認めた。心筋と中枢神経では非特異的な年齢性変化のみであった。本症例はADSSL1ミオパチーの終末期を明らかにする初の剖検症例である。
Yamazawa T, Kobayashi T, Kurebayashi N, Konishi M, Noguchi S, Inoue T, Inoue YU, Nishino I, Mori S, Iinuma H, Manaka N, Kagechika H, Uryash A, Adams J, Lopez JR, Liu X, Diggle C, Allen PD, Kakizawa S, Ikeda K, Lin B, Ikemi Y, Nunomura K, Nakagawa S, Sakurai T, Murayama T.
A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke.
Nat Commun. 2021 Jul 13;12(1):4293.

論文概要

悪性高熱症は手術時の吸入麻酔により筋の持続収縮が起こり高熱を発する重篤な疾患だ。Ca2+チャネルである1型リアノジン受容体(RyR1)の遺伝子突然変異による異常活性化が原因だ。RYR1阻害薬のダントロレンが唯一の承認薬だが、生理食塩水に溶けないことや血中半減期が長く副作用のリスクが高いという欠点があり、新たな治療薬の開発が求められていた。本研究では、RyR1選択的阻害物質であるCpd1が、悪性高熱症および重度の熱中症に対して優れた治療効果を持つことを明らかにした。Cpd1が悪性高熱症のモデルマウスにおいて発症予防および治療効果を有し、ダントロレンに比べて水溶性が30倍高く、血中半減期が短いことを確認した。本成果により、Cpd1がより安全な悪性高熱症治療薬の有望な候補であることが示された。
Nishii YS, Noto YI, Yasuda R, Kitaoji T, Ashida S, Tanaka E, Minami N, Nishino I, Mizuno T.
A Japanese case of oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD) with PABPN1 c.35G > C; p.Gly12Ala point mutation.
BMC Neurol. 2021 Jul 5;21(1):265.

論文概要

日本人初のPABPN1遺伝子の点変異で生じる眼咽頭型筋ジストロフィーの親子例を報告した。
Kumutpongpanich T, Ogasawara M, Ozaki A, Ishiura H, Tsuji S, Minami N, Hayashi S, Noguchi S, Iida A, Nishino I and OPDM_LRP12 Study Group.
Clinicopathologic Features of Oculopharyngodistal Myopathy With LRP12 CGG Repeat Expansions Compared With Other Oculopharyngodistal Myopathy Subtypes.
JAMA Neurol. 2021 Jul 1;78(7):853-863.

論文概要

背景：近年、LRP12におけるCGG反復配列の伸長が眼咽頭遠位型ミオパチーの原因であることが明らかとなった。しかし同変異を有するOPDM（OPDM_LRP12）患者の臨床病理学的特徴は明らかではない。
目的：本邦におけるOPDM_LRP12患者の臨床病理学的特徴を明らかにする。
方法：1978年1月1日から2020年12月31日までに眼咽頭筋ジストロフィーと診断を受けた208人の患者を対象とし、PABPN1におけるGCN反復伸長を有する患者は除外した。LRP12におけるCGG反復配列の伸長はrepeat primed PCRおよび／またはサザンブロットによってスクリーニングされた。
結果：59家系65人（男性62%、平均発症年齢41.0歳）のOPDM_LRP12患者を得た。CGG反復回数は85-289回で、反復回数と発症年齢との間には負の相関がみられた（r2 = 0.188、P = 0.001）。初発症状として眼瞼下垂と筋力低下が最も多く、83%では遠位優位、33%では左右非対称の筋力低下を呈した。眼瞼下垂は97%、構音・嚥下障害は98%でみられた、誤嚥性肺炎は17%に合併し、8％では人工呼吸管理を要した。心合併症は11%、中枢神経異常は8%でみられた。画像上の左右非対称性はCTで22%、MRIで27%にみられ、ヒラメ筋・腓腹筋内側頭が最も高頻度に障害されていた。筋生検が行われた全ての症例で縁取り空胞がみられた。
結論：OPDM_LRP12は日本で最も頻度の高いOPDMサブタイプであり、眼咽頭筋の筋力低下、特にヒラメ筋と腓腹筋を侵す遠位型ミオパチー、筋病理における縁取り空胞の存在を特徴とする。
Inoue M, Saito Y, Yonekawa T, Ogawa M, Iida A, Nishino I, Noguchi S.
Causative variant profile of collagen VI-related dystrophy in Japan.
Orphanet J Rare Dis. 2021 Jun 24;16(1):284.

論文概要

＜背景＞コラーゲンVI関連の筋ジストロフィーは、重度のウルリッヒ型先天性筋ジストロフィーから軽度のベスレムミオパチーまで臨床的に連続している。本疾患は、COL6A1、COL6A2、またはCOL6A3遺伝子の変異によって引き起こされる。報告されている候補バリアントのほとんどは突然変異であるため、候補バリアントが原因となることを特定するには、異なる民族での包括的な大規模コホート研究が必要である。
＜方法＞1979年7月から2020年1月の間に診断のために国立神経・精神医療研究センターにサンプルが送られた130家系147名の日本人患者において、臨床情報、筋病理所見、および遺伝学的解析をまとめた。遺伝学的解析は、遺伝子ベースのリシークエンシング、筋ジストロフィー既知遺伝子パネルのターゲットリシークエンシング、および全エクソームシークエンシングと、cDNA分析とを組み合わせて行なった。
＜結果＞COL6A1、COL6A2、またはCOL6A3遺伝子で、コラーゲンVI関連筋ジストロフィーの1〜5人の発症者を持つ合計130家系のうち、120家系が単一アレル上に、10家系が対立アレル上にバリアントを有していた。それらの中で、COL6A1遺伝子には60バリアント、COL6A2遺伝子には57バリアント、COL6A3遺伝子には23バリアントを検出し、37バリアントは新規であった。単一アレルのバリアントは、ミスセンス（69バリアント、58％）、スプライシング（40バリアント、33％）、微小インフレーム欠失（7バリアント、6％）、および粗大な欠失（4、3％）の4つのグループに分類された。トリプルヘリカルドメインのバリアントは、すべての単一アレルのバリアントのうち、88％（105/120）を占めた。
＜結論＞コラーゲンVI関連筋ジストロフィーの日本人患者の大規模なバリアントプロファイルを報告した。このデータセットは、遺伝子診断とバリアント固有の治療をサポートするためのリファレンスとして使用できる。
Bonora E, Chakrabarty S, Kellaris G, Tsutsumi M, Bianco F, Bergamini C, Ullah F, Isidori F, Liparulo I, Diquigiovanni C, Masin L, Rizzardi N, Cratere MG, Boschetti E, Papa V, Maresca A, Cenacchi G, Casadio R, Martelli P, Matera I, Ceccherini I, Fato R, Raiola G, Arrigo S, Signa S, Sementa AR, Severino M, Striano P, Fiorillo C, Goto T, Uchino S, Oyazato Y, Nakamura H, Mishra SK, Yeh YS, Kato T, Nozu K, Tanboon J, Morioka I, Nishino I, Toda T, Goto YI, Ohtake A, Kosaki K, Yamaguchi Y, Nonaka I, Iijima K, Mimaki M, Kurahashi H, Raams A, MacInnes A, Alders M, Engelen M, Linthorst G, de Koning T, den Dunnen W, Dijkstra G, van Spaendonck K, van Gent DC, Aronica EM, Picco P, Carelli V, Seri M, Katsanis N, Duijkers FAM, Taniguchi-Ikeda M, De Giorgio R.
Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy.
Brain. 2021 Jun 22;144(5):1451-1466.

論文概要

腸蠕動の異常はいくつかのミトコンドリア脳筋症における一徴候であり、TYMPやPOLGなどの遺伝子変異はこれらと関連している。ヒトゲノムは3つのDNAリカーゼをコードしており、そのうちの1つであるリガーゼIII (LIG3) ではミトコンドリアのスプライシングバリアントを有し、ミトコンドリア保全に重要である。腸蠕動障害とミトコンドリア神経胃腸脳筋症を想起させる神経学的徴候を共通に認めた3家系7患者において、LIG3活性低下とその結果としてミトコンドリア機能障害の影響について調査した。これらの患者DNAを用いて全エクソーム解析を行い、新しい疾患遺伝子であるLIG3の複合ヘテロ接合変異体を同定した。全バリアントは、タンパク質に有害な影響を与えると予測された。LIG3遺伝子は、唯一のミトコンドリアDNA（mtDNA）リガーゼをコードしているため、mtDNAの修復と複製において極めて重要な役割を果たす。患者由来細胞でのin vitroアッセイでは、LIG3タンパク質とリガーゼ活性の低下を示した。 LIG3遺伝子の異常がmtDNAの維持に影響を及ぼし、他のミトコンドリア病で観察されるような複数のmtDNA欠失の蓄積なしにmtDNAの枯渇につながることを示した。このミトコンドリア機能障害は、これらの患者で観察される表現型を引き起こす可能性がある。最も顕著で一貫した臨床徴候は、重度の腸蠕動障害と、白質脳症、てんかん、片頭痛、脳卒中様エピソード、神経因性膀胱などの神経学的異常だった。腸管ニューロン数の減少、および線維症と弾性線維の増加は、腸の最も顕著な変化だった。骨格筋のチトクロームcオキシダーゼ（COX）欠損線維も観察された。ゼブラフィッシュにおけるlig3の破壊により、in vivoでの脳の変化と腸の通過障害を再現した。結論として、今回、著明な腸蠕動障害、脳症、および神経筋異常を特徴とするミトコンドリア病を引き起こすLIG3遺伝子のバリアントを特定した。
Matsubara T, Saito Y, Kurashige T, Higashihara M, Hasegawa F, Ogasawara M, Iida A, Nishino I, Adachi T, Kubota A, Murayama S.
Neuropathy/intranuclear inclusion bodies in oculopharyngodistal myopathy: A case report.
eNeurologicalSci. 2021 Jun 4;24:100348. eCollection 2021 Sep.

論文概要

神経核内封入体病（NIID）、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー（OPML）、眼咽頭遠位型ミオパチー（OPDM）という3疾患は、それぞれ別の遺伝子の非翻訳領域に存在するCGG繰り返し配列の異常伸長が原因である。それぞれ臨床像や検査所見において重複するところがあり、繰り返し配列の異常伸長そのものが共通した病態を引き起こすと考えられている。今回我々は遺伝学的にOPDMと診断された例において、神経障害および腓腹神経の線維芽細胞の細胞核内に封入体がある症例を経験したので報告する。OPDMの症例でも神経障害や細胞核内封入体を念頭に置く必要性が考えられた。
Tanboon J, Uruha A, Arahata Y, Dittmayer C, Schweizer L, Goebel HH, Nishino I, Stenzel W.
Inflammatory features in sporadic late-onset nemaline myopathy are independent from monoclonal gammopathy.
Brain Pathol. 2021 May;31(3):e12962.

論文概要

孤発性成人発症型ネマリンミオパチー（sporadic late onset nemalin myopathy; SLONM）は骨格筋生検でネマリン小体を認めることを特徴とする稀な成人発症の非遺伝性疾患であり、亜急性に近位筋を侵し、しばしば体幹筋の筋力低下を生じる。MGUSとの関連に着目して、(1)MGUSを伴わないSLONM(SLONM-noMGUS)と(2)MGUSを伴うSLONM(SLONM-MGUS)に大別される。HIVに伴うSLONMも報告されている。SLONM-MGUSは予後不良であり、高容量メルファラン療法、や自家造血幹細胞移植などの積極的な治療を要する。本研究は、日本とドイツの２つの第三次医療機関において49人の筋生検によりSLONMと診断された患者を対象に、病理学的特徴を吟味することで、その根底にあるものを明確にすることを目的とした。我々はSLONM-MGUSとSLONM-noMGUSの病理を比較し、免疫染色によって、どのような特徴的な炎症性変化が見いだせるかということに焦点を絞った。臨床的、組織学的には両者での差は見いだせなかったが、再生線維はSLONNM-MGUSで有意により多くみられた。HLA-ABCの発現とfine granular p62はSLONMのそれぞれ66.7%、78.3%で観察された。炎症性細胞の中で最多はCD68陽性細胞であり、炎症細胞はネマリン含有筋線維の割合と正の相関を認めた。結論としては、SLONMにおいて、軽度ではあるが、炎症の存在を確認することができた。この結果は、SLONMが後天性の炎症性疾患であるという病態仮説を支持するものであり、MGUSの有無によらず、免疫療法を行う根拠となりえるかもしれない。
Nogami K, Maruyama Y, Sakai-Takemura F, Motohashi N, Elhussieny A, Imamura M, Miyashita S, Ogawa M, Noguchi S, Tamura Y, Kira JI, Aoki Y, Takeda S, Miyagoe-Suzuki Y.
Pharmacological activation of SERCA ameliorates dystrophic phenotypes in dystrophin-deficient mdx mice.
Hum Mol Genet. 2021 May 31;30(11):1006-1019.

論文概要

Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)はDystrophin欠損による筋力低下を特徴とするX連鎖遺伝病である。細胞外カルシウムはDystrophin欠損による筋線維膜の裂け目から細胞質へ流入し、筋拘縮やネクローシスを引き起こす。Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA)は細胞内カルシウムを筋小胞体へ取り込むが、筋ジストロフィーにおいてその活性は低下している。本研究ではDystrophin欠損mdxマウスを用いて、CDN1163(アロステリックSERCA活性化剤)が筋ジストロフィーの症状を和らげることを示す。CDN1163の投与は運動誘発性筋損傷を抑え、ミトコンドリア機能を修復した。また、7週間mdxマウスにCDN1163を投与すると、筋力が高まり筋変性や線維化の改善が認められた。それ故、SERCAの活性化はDMDの有用な治療法になる可能性を示唆する。さらに、野生型マウスにおいてCDN1163は筋力を高めたことから、筋ジストロフィーにおける新たな治療法としての可能性も考えられる。
Lee T, Tokunaga S, Taniguchi N, Misaki M, Shimomura H, Nishino I, Itoh K, Takeshima Y.
Underlying diseases in sporadic presentation of high creatine kinase levels in girls.
Clin Chim Acta.2021 Aug;519:198-203. Epub 2021 May 7.

論文概要

背景：継続したクレアチンキナーゼ（CK）上昇は様々な状況で生じうる。高CK血症の原因を特定することは適切なフォローアップとケアのために重要である。CK値上昇を伴う女児はデュシェンヌ型筋ジストロフィーあるいはベッカー型筋ジストロフィー（DMD/BMD）の保因者の可能性があり、男児で認める高CK血症よりさらに診断が困難である。この研究は女児の高CK血症の原因を明らかにすることを目的とする。
方法：継続的な高CK血症を認め、筋疾患の家族歴のない女児14人（症候性7人、無症候性7人）が、2014年4月から2018年8月までの間に当院に紹介され受診した。診断目的に筋生検かつ、あるいは遺伝子解析が施行された。
結果：症状のある女児のうち、6人（85.7%）は筋ジストロフィー（5人がDMD/BMD保因者、1人がサルコグリカノパチー［肢帯型筋ジストロフィー：LGMDR4］）、1人は皮膚筋炎であった。無症候の女児のうち、4人（57.1%）は筋ジストロフィー（3人のDMD/BMD保因者と1人のカルパイノパチー［LGMDR1］）で、3人は診断未確定であった。
結論：これらの結果から、症状の有無にかかわらず高CK血症を伴う女児あるいは症候性の皮膚筋炎を合併した女児でも、DMD/BMDのキャリアを含めた筋ジストロフィーを考慮しなければならないことが示唆される。高CK血症を伴う女児の精査は正しく倫理的な配慮のもとに行われる必要がある。高CK血症を呈する女児の診断ストラテジーを構築するためにはさらなる研究が必要である。
Takizawa H, Mori-Yoshimura M, Minami N, Murakami N, Yatabe K, Taira K, Hashimoto Y, Aoki Y, Nishino I, Takahashi Y.
A symptomatic male carrier of Duchenne muscular dystrophy with Klinefelter's syndrome mimicking Becker muscular dystrophy.
Neuromuscul Disord. 2021 Jul;31(7):666-672. Epub 2021 Apr 27.

論文概要

DMDキャリアとクラインフェルター症候群（核型XXY）を合併した31歳男性例のケースレポート。ジストロフィノパチーとクラインフェルター症候群の合併は極めてまれ。本症例は当初ベッカー型筋ジストロフィーの男性と考えられたが、ジストロフィン遺伝子にアウト・オブ・フレーム変異を有し、かつエクソン核型がXXYであることが判明した。２本のX染色体のうち、一方のジストロフィン遺伝子は正常（つまりDMDキャリア）だったが、骨格筋サンプルの解析で、X染色体不活性化パターンに偏りがあったことが症候性になった理由と考えた。また、骨格筋に豊富なrimmed vacuolesを認めたことも興味深い所見だった。
Coppens S, Barnard AM, Puusepp S, Pajusalu S, Õunap K, Vargas-Franco D, Bruels CC, Donkervoort S, Pais L, Chao KR, Goodrich JK, England EM, Weisburd B, Ganesh VS, Gudmundsson S, O'Donnell-Luria A, Nigul M, Ilves P, Mohassel P, Siddique T, Milone M, Nicolau S, Maroofian R, Houlden H, Hanna MG, Quinlivan R, Beiraghi Toosi M, Ghayoor Karimiani E, Costagliola S, Deconinck N, Kadhim H, Macke E, Lanpher BC, Klee EW, Łusakowska A, Kostera-Pruszczyk A, Hahn A, Schrank B, Nishino I, Ogasawara M, El Sherif R, Stojkovic T, Nelson I, Bonne G, Cohen E, Boland-Augé A, Deleuze JF, Meng Y, Töpf A, Vilain C, Pacak CA, Rivera-Zengotita ML, Bönnemann CG, Straub V, Handford PA, Draper I, Walter GA, Kang PB.
A form of muscular dystrophy associated with pathogenic variants in JAG2.
Am J Hum Genet. 2021 May 6;108(5):840-856. Epub 2021 Apr 15.

論文概要

遺伝学的診断が未確定の13家系23人の筋ジストロフィー患者にWESを施行したところ、全例でJAG2遺伝子に両アレル性のバリアントを認めた。これらの症例の遺伝子型、臨床病型、画像所見、筋病理所見をまとめた。また、患者2名のトランスクリプトーム解析では、PAX7を含む筋形成に関係する遺伝子発現の異常があった。ネズミ筋芽細胞においてJag2遺伝子の発現を抑制すると、Notchシグナル伝達経路が抑制された。さらには、JAG2遺伝子のミスセンスバリアントは、構造異常を起こすことがIn-silico解析で予測された。本論文では、JAG2遺伝子変異による筋ジストロフィーの症例を報告し、JAG2遺伝子変異がNotchシグナル伝達の異常をきたす病態についての検討を行った。
Inoue-Shibui A, Niihori T, Kobayashi M, Suzuki N, Izumi R, Warita H, Hara K, Shirota M, Funayama R, Nakayama K, Nishino I, Aoki M, Aoki Y.
A novel deletion in the C-terminal region of HSPB8 in a family with rimmed vacuolar myopathy.
J Hum Genet. 2021 Oct;66(10):965-972. Epub 2021 Mar 20.

論文概要

縁取り空胞性ミオパチーの家系において、全エクソーム解析の結果、HSPB8に新規のフレームシフト変異をヘテロ接合性に検出した。C末のフレームシフト変異により生じるアミノ酸変化の機能予測結果から、IXI/VモチーフがHSPB8関連縁取り空胞性ミオパチーに関与していることが推測される。
Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishino I, Taketani T, Ohnishi H, Takahashi Y.
Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor.
J Allergy Clin Immunol. 2021 Aug;148(2):639-644. Epub 2021 Mar 13.

論文概要

背景： I型インターフェロン障害はプロテアソーム分解、cytoplasmic RNAやDNA sensing経路に関連する遺伝子変異により生じる自己炎症性疾患のサブグループである。
目的: これまでに報告のない遺伝子変異による新規I型インターフェロン障害の分子病態を明らかにすることである。
方法：新規I型インターフェロン障害の生後1カ月の男児に対してwhole exome sequencing (WES)を行った。また、患者由来Bリンパ芽球やこの患者由来の遺伝子変異を導入した正常リンパ芽球を用いてプロテアソーム活性を測定した。
結果：この患者はinterferon-alphaの過剰活性化により発熱、皮膚発疹、筋炎や重度の肺高血圧を呈していた。WESによりProteasome 20S subunit beta 9 (PSMB9)遺伝子にp.G156Dのde novo変異を同定した。患者由来リンパ芽球やPSMB9 p.G156D遺伝子変異を導入された正常リンパ芽球には、プロテアソーム活性の低下が認められた。また、これらの細胞では内因性PSMB9タンパク量の減少や他の免疫プロテアソームサブユニットであるPSMB8やPSMB10タンパク量の減少も認められた。Tofacitinib (JAK阻害剤)の投与により、患者は体外式膜型人工肺を取り外すことができた。生後7カ月で臍帯血移植を受け、移植２年後、患者はTofacitinibを必要とせず再発もなかった。
結論：　野生型PSMB9タンパク量を抑制するde novo PSMB9　p.G156D変異による新規I型インターフェロン障害患者の症例を示した。JAK阻害剤と幹細胞移植は重度のI型インターフェロン障害患者の根治療法に成り得る。
Bardhan M, Polavarapu K, Bevinahalli NN, Veeramani PK, Anjanappa RM, Arunachal G, Shingavi L, Vengalil S, Nashi S, Chawla T, Nagabushana D, Mohan D, Horvath R, Nishino I, Atchayaram N.
Megaconial congenital muscular dystrophy secondary to novel CHKB mutations resemble atypical Rett syndrome.
J Hum Genet. 2021 Aug;66(8):813-823. Epub 2021 Mar 12.

論文概要

CHKB遺伝子変異に関連した巨大ミトコンドリア型先天性筋ジストロフィーは、稀な常染色体劣性遺伝疾患である。これまで患者は35人しか報告されていない。我々はインド人4家族の5人の子供達にみられた臨床像、病理組織、画像、遺伝学的所見の詳細を報告する。その子供達は非典型なRett症候群様の中等度から重度の自閉症行動、手の常同運動、全般的な発達の遅れを呈していた。加えて、筋緊張低下を初発症状として一般に認めた。筋力低下の進行は多様で、2人の患者は軽度、3人は重度のフェノタイプであった。興味深いことに、ほとんどの患者が括約筋のコントロールを習得できなかった。一人の患者では魚鱗癬の皮膚変化がみられた。2人の患者の筋病理ではゴモリ・トリクローム変法と電顕にて、特徴的な筋線維辺縁部のミトコンドリア巨大化を伴うミオパチー的な変化がみられた。これらの患者の遺伝子検査では、CHKB遺伝子の新規ヌル変異が3つ同定され（c.1027dupA (p.Ser343LysfsTer86);c.224+1G > T (5′splice site); c.1123C > T (p.Gln375Ter)）、さらにミスセンス変異が1つみつかり（c.581G > A (p.Arg194Gln)）、すべてホモ接合型であった。巨大ミトコンドリア型先天性筋ジストロフィーは稀であるが、複合的なフェノタイプを呈する重要な一群を形成し、我々が遺伝学的に確認しえた先天性筋ジストロフィーの5.5％を占めている。非典型的なRett症候群様の病型はCHKB遺伝子に関連した疾患に関する手がかりとなるかもしれない。
Sugiyama A, Onishi Y, Ito K, Shibuya K, Nakamura K, Oda F, Nishino I, Suzuki S, Kuwabara S.
Marked Respiratory Failure in an Ambulant Patient with Immune-mediated Necrotizing Myopathy and Anti-Kv1.4 and Anti-titin Antibodies.
Intern Med. 2021 Aug 15;60(16):2671-2675. Epub 2021 Mar 1.

論文概要

抗Kv1.4抗体および抗titin抗体が同時に陽性であった、血清学的陰性の免疫介在性壊死性ミオパチー（IMNM）の症例を報告する。 72歳の日本人女性で、29年間の高クレアチンキナーゼ（CK）値の変動と、それに続く断続的な眼瞼下垂および呼吸筋の筋力低下の病歴があった。この症例では、気管挿管を必要とする顕著な呼吸筋の筋力低下が、IMNMの歩行可能な患者に認められるのが明らかになった。顕著な呼吸筋の筋力低下、横紋筋融解症のようなCK値の急激な上昇、および抗横紋筋抗体は、重症筋無力症または同様の症状を伴う炎症性ミオパチーの患者のサブグループにおける特徴的な所見である可能性がある。
Ono E, Ishii A, Higashi Y, Koita N, Ayaki T, Tanigaki K, Takayanagi S, Kondo N, Sakai K, Endo S, Yokoi H, Matsubara T, Minamiguchi S, Nishino I, Takahashi R, Yanagita M.
Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)-related AL amyloidosis complicated by amyloid myopathy: a case report.
BMC Nephrol. 2021 Feb 27;22(1):74.

論文概要

近年、腎障害を伴う単クローン性γグロブリン血症 (MGRS: monoclonal gammopathy of renal significance) は、ALアミロイドを含んだ単クローン性蛋白に強く関連する腎疾患の一群として定義されている。アミロイドミオパチーはまれ（全アミロイドーシス患者の1.5%）であり予後不良である。さらにアミロイドミオパチー患者の約20%にしか腎障害が報告されておらず、このことは文献におけるデータの欠如を示唆している。今回、上下肢、頸部、指趾の筋力低下とネフローゼ症候群を認めたアミロイドミオパチーによって、複雑な経過をたどったMGRS関連ALアミロイドーシスのまれな一例を報告する。血液、尿、骨髄からは、Bence Jones蛋白のλ鎖を認め、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症 (MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance) であることが明らかとなった。外側広筋からの筋生検では筋鞘膜や血管壁にCongo red染色でアミロイド蛋白の沈着を認め、アミロイドミオパチーが疑われた。また、mGT染色で筋線維内に細かなネマリン小体様の構造を認めたが、この構造が何に由来しているのか明らかにすることはできなかった。腎生検では、DFS染色でメサンギウム域、毛細血管壁の一部や血管壁にアミロイド蛋白が沈着していた。これらのアミロイド蛋白はアミロイドP成分染色で陽性、アミロイドA染色、β2ミクログロブリンやプレアルブミンでは陰性、そしてλ軽鎖がメサンギウム域で陽性であり、MGRS関連ALアミロイドーシスと診断した。本例はメルファランとデキサメタゾンで治療されたが、症状は改善しなかった。腎と筋肉とを障害するALアミロイドーシスは予後不良であり、希少性やしばしば起こる誤診のために、アミロイドミオパチーの診断は遅れがちであり、それにより臓器機能の低下を悪化させる。それゆえ、早期の診断、治療的介入、注意深いフォローアップが重要である。
Matsuzono K, Kumutpongpanich T, Kubota K, Okuyama T, Furuya K, Yagisawa T, Horikiri A, Igarashi T, Miura K, Ozawa T, Mashiko T, Shimazaki H, Koide R, Tanaka R, Shimizu H, Imai Y, Kario K, Nishino I, Fujimoto S.
Noteworthy Cardiovascular Involvement with Sporadic Late-onset Nemaline Myopathy.
Intern Med. 2021 Jul 15;60(14):2327-2332. Epub 2021 Feb 22.

論文概要

心臓合併症が稀とされるネマリンミオパチーにおいて，重篤な心臓合併症を起こした66歳女性を経験した。本患者はペースメーカー留置下で心停止を起こし、持続陽圧呼吸療法を行っても右心不全、肺高血圧症が残存した。その後筋生検を行い、孤発性成人発症型ネマリンミオパチー(sporadic late onset nemalin myopathy; SLONM)と診断した。ネマリンミオパチーにおいても重篤な心臓合併症を起こす症例があり、心機能の評価および適切な治療を検討する必要があることが示唆された。
Amato AA, Hanna MG, Machado PM, Badrising UA, Chinoy H, Benveniste O, Karanam AK, Wu M, Tankó LB, Schubert-Tennigkeit AA, Papanicolaou DA, Lloyd TE, Needham M, Liang C, Reardon KA, de Visser M, Ascherman DP, Barohn RJ, Dimachkie MM, Miller JAL, Kissel JT, Oskarsson B, Joyce NC, Van den Bergh P, Baets J, De Bleecker JL, Karam C, David WS, Mirabella M, Nations SP, Jung HH, Pegoraro E, Maggi L, Rodolico C, Filosto M, Shaibani AI, Sivakumar K, Goyal NA, Mori-Yoshimura M, Yamashita S, Suzuki N, Aoki M, Katsuno M, Morihata H, Murata K, Nodera H, Nishino I, Romano CD, Williams VSL, Vissing J, Auberson LZ; RESILIENT Study Extension Group.
Efficacy and Safety of Bimagrumab in Sporadic Inclusion Body Myositis: Long-Term Extension of RESILIENT.
Neurology. 2021 Mar 23;96(12):e1595-e1607. Epub 2021 Feb 17.

論文概要

封入体筋炎患者に対するビマグルマブの２年間の長期投与結果を二重盲検試験にて検証した。その結果、安全で忍容性が高いことは証明されたが、運動機能の明らかな改善までは示すことができなかった。
Taira K, Mori-Yoshimura M, Yamamoto T, Sajima K, Takizawa H, Shinmi J, Oya Y, Nito T, Nishino I, Takahashi Y.
More prominent fibrosis of the cricopharyngeal muscle in inclusion body myositis.
J Neurol Sci. 2021 Mar 15;422:117327. Epub 2021 Jan 23.

論文概要

IBMの嚥下障害は輪状咽頭筋の機能不全である食道入口部の開大不全が主な原因である。しかし、食道入口部の開大には、輪状咽頭筋だけではなく喉頭挙上する筋（胸骨舌骨筋、肩甲舌骨筋）も関与している。これらどの筋が嚥下障害の主な成因になっているのか不明である。本研究では、連続32例において、輪状咽頭筋切断術を行った4例中2例について、術中検体である輪状咽頭筋、胸骨舌骨筋、肩甲舌骨筋、及び胸鎖乳突筋を病理学的に解析した。その結果、4筋について病理学的にIBMを示した。また、他の3筋と比較して、輪状咽頭筋に筋内鞘の強い線維化を認めた。これは食道入口部開大不全の成因を示し、輪状咽頭筋が治療ターゲットになることが期待される。
Hayashi Y, Iwasaki Y, Yoshikura N, Yamada M, Kimura A, Inuzuka T, Miyahara H, Goto Y, Nishino I, Yoshida M, Shimohata T.
Clinicopathological findings of a mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes/Leigh syndrome overlap patient with a novel m.3482A>G mutation in MT-ND1.
Neuropathology. 2021 Feb;41(1):84-90. Epub 2020 Dec 9.

論文概要

MT-ND1遺伝子のm.3482 A>G新規変異を認めたMELAS/Leigh脳症のオーバーラップ症例の臨床病理学的な所見を報告する。患者は41歳の女性で、16歳時より脳卒中様発作を繰り返していた。我々の病院に入院する2か月前から無言無動状態になった。神経学的所見としては無言無動、両側聾と筋萎縮を呈していた。髄液検査ではピルビン酸、乳酸が上昇していた。FLAIR-MRI画像では右前頭葉、両側の頭頂葉、後頭葉および両側線条体、中脳に高信号域を認めた。筋病理ではコハク酸デヒドロゲナーゼで強陽性となる血管を認めた。L-アルギニン療法で患者の意識は回復し、さらなる脳卒中発作を抑制した。しかしながら、誤嚥性肺炎のために死亡した。死後解剖では大脳皮質に空胞を伴う梗塞様所見と線条体・中脳の壊死がみられた。この患者は、MELAS/Leigh症候群がオーバーラップした表現型を呈しており、L-アルギニン療法が著効した2点から病理学的にMELASとLeigh脳症をあわせもっていると考えられた。
Tanboon J, Inoue M, Hirakawa S, Tachimori H, Hayashi S, Noguchi S, Suzuki S, Okiyama N, Fujimoto M, Nishino I.
Pathological features of anti-Mi-2 dermatomyositis.
Neurology. 2021 Jan 19;96(3):e448-e459. Epub 2020 Dec 4.

論文概要

188例の生検筋を以下の基準で検討した。1) ミクソウイルス耐性タンパク質A (MxA) が筋線維に発現しており病理学的に皮膚筋炎と診断した例。2) 皮膚筋炎特異的自己抗体のいずれかが陽性、または全てが陰性の例。そして、抗Mi-2抗体が陽性ではない皮膚筋炎例もしくは抗合成酵素症候群の例と統計学的手法を用いて比較した。抗Mi-2抗体が陽性ではない皮膚筋炎よりも、抗Mi-2抗体陽性例では筋線維ドメインと炎症ドメインで有意に重症度スコアが高かった。筋束辺縁部の壊死、アルカリフォスファターゼのペリミシウムでの活性亢進、筋線維膜上の膜侵襲複合体 (MAC) の沈着は、抗Mi-2抗体陽性例でより高頻度にみられた (p < 0.01)。ボンフェローニ法で補正後には、抗Mi-2抗体陽性例と抗合成酵素症候群例の間に上記所見の割合で有意な違いはみられなかった。筋束辺縁部における壊死やペリミシウムの病理所見ら、以前は抗合成酵素症候群で報告されていた特徴は、抗Mi-2抗体陽性例でも共通であった。
Kano K, Yamanaka G, Muramatsu K, Morichi S, Ishida Y, Takamatsu T, Suzuki S, Miyajima T, Nakagawa E, Nishino I, Kawashima H.
Beta-propeller protein-associated neurodegeneration presenting Rett-like features: A case report and literature review.
Am J Med Genet A. 2021 Feb;185(2):579-583. Epub 2020 Nov 30.

論文概要

β-propeller protein-associated neurodegeneration（BPAN）と呼ばれる成人期に神経変性を伴う脳症を合併した患者で、Rett症候群（RTT）に類似した特徴を示す例が数例報告されている。本稿では、RTTの臨床的特徴を示すBPAN症例を紹介する。症例は1歳時に精神運動遅延とてんかん発症を認め、4歳時から退行を認めた。Methyl-CpG binding protein 2遺伝子（MECP2）のスクリーニング検査では変異は認められなかった。22歳時に頭部MRIで基底核鉄沈着が認められ、WD-domain repeat 45遺伝子（WDR45）変異が同定された。文献のレビューにより、RTT様の特徴を持つBPANは、MECP2変異を持つ古典的RTTよりも、より多くのてんかん発作を伴い、頭部成長の減速や不規則な呼吸、四肢冷感は少ないことが示された。これらの臨床症状は、この2つの疾患を鑑別するための指標となる可能性がある。しかし、BPANの特異的MRI所見のないRTTの臨床像を呈する患者では、WDR45とMECP2の両方ともスクリーニングを行うべきである。
Fujise K, Okubo M, Abe T, Yamada H , Nishino I, Noguchi S, Takei K, Takeda T.
Mutant BIN1-Dynamin 2 complexes dysregulate membrane remodeling in the pathogenesis of centronuclear myopathy.
J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100077. Epub 2020 Nov 21.

論文概要

培養細胞を用い細胞内再構成する実験系を確立し、中心核ミオパチーでT管形成異常が引き起こされるメカニズムを解析した。DNM2とBIN1の相互作用によりT管構造が安定化することがわかり、さらに中心核ミオパチーモデルのDNM2変異体ではドット状に切断されたT管が形成されることが明らかとなった。
Tanboon J, Nishino I.
COVID-19-associated myositis may be dermatomyositis.
Muscle Nerve. 2021 Jan;63(1):E9-E10. Epub 2020 Nov 15.

論文概要

Zhangらは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連筋炎の1例を報告している（Muscle Nerve. 2020;62(3):E57-E60）。本例では、皮膚筋炎特異的自己抗体の1つである抗SAE抗体が陽性と報告されている。著者らは指摘していないが、骨格筋MRI所見は皮膚筋炎に合致している。興味深いことに、COVID-19においてはI型インターフェロンが各種臓器を障害しているとの報告が相次いでいる。近年、皮膚筋炎はI型インターフェロンによる骨格筋・皮膚障害が主要な病態であることが明らかになってきている。これらの事実は、COVID-19関連筋炎が実は皮膚筋炎である可能性を示唆している。これは現段階においては仮説に過ぎないが、今後更なる症例の積み重ねとともに、皮膚筋炎の診断的所見である骨格筋でのMxA発現を検討することが望まれる。
Ando T, Nakamura R, Kuru S, Yokoi D, Atsuta N, Koike H, Suzuki M, Hara K, Iguchi Y, Harada Y, Yoshida Y, Hattori M, Murakami A, Noda S, Kimura S, Sone J, Nakamura T, Goto Y, Mano K, Okada H, Okuda S, Nishino I, Ogi T, Sobue G, Katsuno M.
The wide-ranging clinical and genetic features in Japanese families with valosin-containing protein proteinopathy.
Neurobiol Aging. 2021 Apr;100:120.e1-120.e6. Epub 2020 Nov 14.

論文概要

VCP遺伝子変異を有する日本人患者5家系8人について報告する。7人は筋萎縮性側索硬化症(ALS)もしくは封入体筋炎(IBM)であり、1人は脱髄性多発神経炎であった。VCP遺伝子変異により脱髄性多発神経炎を発症した例はこれまで報告がなく、VCP遺伝子変異も脱随製多発神経炎の原因遺伝子となる可能性が今回新たに示唆された。また、ALS及び前頭側頭型認知症の患者が未報告病的バリアントc.293 A>T (p.Asp98Val)を有していたことも併せて報告する。
Takahashi F, Sawada J, Minoshima A, Sakamoto N, Ono T, Akasaka K, Takei H, Nishino I, Hasebe N.
Antimitochondrial Antibody-associated Myopathy with Slowly Progressive Cardiac Dysfunction.
Intern Med. 2021 Apr 1;60(7):1035-1041. Epub 2020 Oct 28.

論文概要

近位筋有意の筋力低下、および、高CK血症を主訴に45歳女性が来院した。心房細動と左室壁運動低下を合併しており、心筋症を合併したミオパチーと診断したが、原疾患は特定できず、プレドニゾロンで治療した。2年後、原疾患は心筋症を合併した抗ミトコンドリア抗体（AMA）陽性ミオパチーであることが分かった。βブロッカーやプレドニゾロンで治療したが、心機能は進行性に低下した。本症例より、原疾患不明の心筋症を合併するミオパチーではAMA陽性ミオパチーも鑑別に挙げること、および、AMA陽性ミオパチーでは心疾患の合併も念頭に置く必要があると考えた。
Toki T, Shimizu-Motohashi Y, Komaki H, Takeshita E, Ishiyama A, Saito T, Mori-Yoshimura M, Sumitomo N, Hirasawa-Inoue A, Nakagawa E, Nishino I, Goto YI, Sasaki M.
Hyperglycemic Crisis in Patients With Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes (MELAS).
Pediatr Neurol. 2021 Jan;114:1-4. Epub 2020 Sep 30.

論文概要

糖尿病は、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード（MELAS）の患者で最も一般的に遭遇する内分泌障害であり、多臓器不全を呈する。MELASの糖尿病に特別な管理が必要かどうかは明確にされていない。方法：MELAS患者の診療記録を後報視的に検討し、MELAS関連の糖尿病の臨床的特徴を解明した。結果：治療を受けたMELAS患者25名の内、4名が糖尿病を発症した。1名は糖尿病の十分な管理を受けていたが、残り3名は糖尿病の最初の症状として高血糖緊急症を発症し、その内の2名は4歳・6歳の子供だった。高血糖緊急症は、手術や感染、てんかん重積後に発生した。3名とも高血糖緊急症の発症前の血糖値は正常範囲内だった。高血糖緊急症の罹患中に測定されたHbA1cは、2名で境界型、1名で糖尿病型だった。2名が回復したが、1名は多臓器不全を発症後に死亡した。結論：MELAS患者の劇症型糖尿病の管理として、患者の年齢や症状の有無に関係なく、定期的なHbA1c測定と耐糖能異常の評価が重要である。また、MELAS患者において、潜在的な高血糖緊急症の発症リスクに注意する必要がある。
Taira K, Yamamoto T, Mori-Yoshimura M, Sajima K, Takizawa H, Shinmi J, Oya Y, Nishino I, Takahashi Y.
Cricopharyngeal bar on videofluoroscopy: high specificity for inclusion body myositis.
J Neurol. 2021 Mar;268(3):1016-1024. Epub 2020 Sep 26.

論文概要

封入体筋炎で見られる輪状咽頭筋圧痕像(CPB)の頻度を調べるべく、ビデオ嚥下造影検査を受けた45歳以上を対象として症例対照研究を行った。CPBを認めた47 例のうち36% は封入体筋炎、32%が神経変性疾患、21％は筋疾患、2.1%が神経筋疾患、8.5%がその他に罹患していた。封入体筋炎患者では、88％が閉鎖性嚥下障害を示しており、他疾患患者（22%）に比して高頻度であった。封入体筋炎患者では、食道上部が狭くボトルネック状であった。
Asaoka K, Watanabe Y, Itoh K, Hosono N, Hirota T, Ikawa M, Yamaguchi T, Hatta S, Imamura Y, Nishino I, Yamauchi T, Iwasaki H.
A case of eosinophilic fasciitis without skin manifestations: A case report in a patient with lupus and literature review.
Clin Rheumatol. 2021 Jun;40(6):2477-2483. Epub 2020 Sep 24.

論文概要

好酸球性筋膜炎（EF）は筋膜に炎症・浮腫をきたし、疼痛や運動障害に加え、診断的特徴を有する皮膚所見を呈する。今回我々は皮膚所見を伴わないEF症例を経験した。診断には骨格筋画像、筋生検が有用であり、ステロイド治療が奏功した。EFには2種類の診断基準が存在し、皮膚所見を伴わないEF症例はEFと診断されないことがしばしばあるため、筋生検や骨格筋画像による評価がより重要である。

研究業績 (Updated June 30, 2022)

国際学術誌に掲載された主な論文

2021年

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要

論文概要